英文名称 ：Leber hereditary optic neuropathy

莱伯遗传性视神经病变（Leber hereditary optic neuropathy，LHON，OMIM 535000）是世界上最主要的青壮年致盲疾病之一，也是最常见、最经典的线粒体DNA（mtDNA）遗传病。LHON临床表现为急性或亚急性的中心视力严重丧失，多发于15～35岁的男性。该病在欧洲人群中的发生率约为1/25 000～1/50 000，在亚洲人群中的发生率未见报道。现有研究表明，约95%的LHON病例源于mtDNA三个原发性突变（primary mutation），即位于ND4基因的G11778A突变，ND6基因的T14484C突变和ND1基因的G3460A突变，国人LHON患者也主要是由这几个常见的mtDNA原发突变所致。

LHON已被证实为是一种线粒体遗传病，属母系遗传。该病在遗传学上有很多特点，如遗传异质性，不完全外显性和男女发病有明显性别取向等。尽管三种线粒体原发性突变（mtDNA11778、14484、3460）是导致该病的直接因素，但在携带这三种原发突变的人群中仍有50%的男性和90%的女性不发病，被称为不完全外显性。这说明除了携带致病原发突变外，还有其他因素共同参与该病的发生，如性别、年龄、核基因修饰、单倍体、遗传异质性、环境因素，其中性别和年龄是该病发生的最危险的两个因素。

1.LHON的原发突变

1988年Wallace及其同事在9个临床诊断为Leber病的家系中筛查出核苷酸位点11778发生G ＞ A突变，该突变导致呼吸链复合物ⅠNADH脱氢酶亚单位4上第340密码子由高度保守的精氨酸变为组氨酸。1991年在三个独立的Leber病的家系中发现核苷酸位点3460处发生G ＞ A点突变，该突变导致NADH脱氢酶亚单位1上第52个密码子丙氨酸转换为苏氨酸。之后发现14484位点突变，最初并未认为该突变可导致Leber病。不久Johns等报道了位于ND6基因的14484位点发生T ＞ C的点突变，该突变导致ND6上第64个密码子甲硫氨酸转变为缬氨酸。以上三个线粒体DNA突变被认为是LHON的原发突变，每个突变都可单独导致LHON的发生。这些位点的突变在北欧和亚洲LHON家系中均约占95%，但是各自的突变频谱有明显不同，其中在北欧，3460位点、11778位点、14484位点发生突变的分别占8%～25%，50%～70%，10%～15%；而在亚洲LHON病人11778位点线粒体DNA发生突变的频率明显高于高加索人，约占90%。三种LHON原发突变位点均位于呼吸链复合物Ⅰ的亚基，这3种突变都不同程度地影响了呼吸链的功能，从而引起线粒体功能的缺陷，导致视神经轴质运输阻滞，轴索肿胀，使神经元功能受损，最终导致视力丧失。

2.继发性突变

目前除了以上三种原发性突变之外，还发现了50多种不同的突变（参见www.mitomap. org），这些突变在正常人群中也可能存在，但频率远低于LHON患者，被称为继发性突变。

3.遗传异质性

遗传异质性也是LHON发病的重要因素之一，即在细胞中同时存在野生型和突变型mtDNA，当突变型mtDNA达到一定阈值就可能导致疾病的发生。Smith估计外周血白细胞中的mtDNA 11778位点突变至少达76%才可能导致LHON。在某些家系中也发现突变mtDNA异质性程度与发病的危险具有相关性。但是大多数LHON患者和他们的未受累的母系亲属均携带同质性mtDNA突变，所以突变mtDNA与LHON发病率并非密切相关。

4.线粒体DNA单倍型类群

亚洲人群中最新研究结果显示，单倍体类群M7b1’2可以显著增加该突变类型的发病率，然而M8a可以降低发病率。最近，对国人182个LHON家系的1859例11778 G ＞ A携带者研究表明，线粒体单倍型类群M7b1’2显著增加LHON的发病外显率，而单倍型类群M8a显著降低发病率。

5.核基因调控作用

LHON最显著的特征是男性发病高于女性，男性发病占优势表明X连锁的修饰基因与致病性的线粒体DNA突变之间发生作用。依据线粒体及X染色体连锁这两个位点的核基因模型，男性只有在X位点是纯合的或者该位点是杂合但X染色体非对称性失活时才可发病。所以家系谱研究认为LHON是一个母系遗传与X连锁隐性突变共同作用的结果。连锁分析显示位于Xp21.1区域的易感基因可以增加m.11778G ＞ A和m.14484T ＞ C的发病率，但对m.3460G ＞ A没有影响。虽然最近的研究证实X染色体存在一些影响G11778A突变携带者发病的修饰因子，但这些基因的定位和克隆仍有待进一步研究。

1. 视野

多为中心暗点或连生理盲点的中心暗点，周边视野相对保留。

2. 荧光素眼底血管造影

视盘周围毛细血管扩张而无视盘渗漏。

3. VEP

主要异常为P-VEP波幅下降和潜伏期延长，由于周边视网膜功能相对保留，故F-VEP波幅下降以及潜伏期延长的程度要比P-VEP轻。

4. 筛查基因突变

可进行实验室检查，提取外周血线粒体DNA，对特定的片段进行PCR扩增，可以通过限制性酶切、单链构象多态性检测或mt-DNA直接测序的方法筛查原发和继发突变位点。

目前尚无有效治疗，主要以改善线粒体功能、支持、营养治疗为主。Mashima等研究证实给予艾地苯醌、维生素B₁₂、维生素C可以加速患者视力的恢复，但并不改善最终视力预后。Newman 等在用溴莫尼定局部治疗预防第二只眼发病的预试验中未得到肯定结果，但是这些局部治疗对预防另一眼发病以及母系家族中其他突变携带者发病中的作用有待进一步证实。Klopstock等新近发表了一项关于艾地苯醌的多中心、前瞻性、随机对照治疗研究，该研究入组了85例LHON患者，治疗组予以900mg/日的艾地苯醌，与安慰剂组比较，在24周时，虽然主要观察指标——最大视力恢复程度，在两组间未达到显著差异，但是亚组分析发现，两眼视力程度不一致的患者与两眼视力损害程度一致的患者相比，前者在观察终点时的最佳视力存在显著差异。该研究为单眼发病而另一眼尚未发病的患者的视功能保存带来了希望。

对于诊断明确的LHON患者应为其提供详细的遗传学咨询，建议对其家族母系成员进行mt-DNA突变位点基因筛查，对于突变位点携带者可建议预防性应用改善能量代谢治疗。