英文名称 ：Lambert-Eaton myasthenic syndrome

中文别名 ：Lambert-Eaton综合征

兰伯特-伊顿肌无力综合征（Lambert-Eaton myasthenic syndrome，LEMS）是一种累及神经肌肉接头突触前膜的自身免疫性疾病。患者血清中存在P/Q型电压门控钙通道（VGCC）抗体，使突触前膜ACh释放异常，从而导致了LEMS肌无力症状。半数LEMS患者与肿瘤相关，尤其是小细胞肺癌（SCLC）。该病特征是肢体近端肌群无力和易疲劳，患肌短暂用力收缩后肌力反而增强，持续收缩后呈病态疲劳，伴自主神经功能障碍及腱反射下降。LEMS可根据临床、遗传、血清标志物分为小细胞肺癌相关的LEMS（SCLC-LEMS）和非肿瘤性LEMS（NT-LEMS）两大类。LEMS是一种少见疾病，年发病率约为0.75/100万，患病率为3.42/100万。

1.SCLC-LEMS

被认为是抗电压门控性钙通道（VGCC）自身抗体介导的副肿瘤综合征，推测自身免疫应答主要针对肿瘤细胞的钙通道决定簇，后者与突触前膜某些抗原决定簇有交叉免疫性，当免疫活性细胞遇到具有特殊HLA抗原癌细胞相关抗原决定簇时，通过分子模拟机制启动免疫应答。电压门控性钙通道抗体与神经肌肉接头处P/Q型钙通道相结合，减少突触前膜上功能性钙通道，减少Ca2+内流，造成神经冲动所致的ACh释放减少，产生神经肌肉接头传递障碍，出现肌无力。

2.NT-LEMS

不伴肿瘤，常伴其他器官（如甲状腺、胃或骨骼肌）特异性自身抗体和自身免疫性疾病，但自身免疫机制不清，该综合征与HLA-Ⅰ等位基因（如HLA-B8）及HLA-Ⅱ等位基因（HLA-DR3、HLA-DQ2）显著相关，HLA-B8患者发病年龄小且多为女性。

患者肌肉活检显示靶纤维轻度增加，非特异性Ⅱ型肌纤维萎缩，肌萎缩纤维未见群组化现象。电镜显示突触前膜活动区外观改变，突触后膜皱褶和二级突触间隙面积增加，ACh囊泡及受体数目和大小正常，神经末梢无变性。LEMS患者定量冷冻刻蚀电镜研究发现，ACh释放部位面积缩小，突触前膜单位面积和ACh释放部位单位面积膜内大颗粒数减少，排列不正常的膜内大颗粒丛集数增加，说明最小ACh释放单位释放量减少。

1.神经电生理检查

（1）低频（<10Hz）重复电刺激波幅变化不大，肌肉复合动作电位可下降；高频（20~50Hz）重复电刺激后肌肉产生强烈自主收缩（持续15秒或更长），动作电位波幅明显增加，增高2~20倍（波幅增高200%以上为阳性）。神经重复电刺激恰与MG表现相反，是促使钙离子流入神经末梢促进ACh单位性释放所致。

（2）大力收缩15秒后，如波幅增高超过25%应高度怀疑本病，超过100%可确诊。针极EMG可见小的多相运动单位电位数目增加及波幅变异，单个肌肉诱发复合动作电位波幅明显降低，单纤维肌电图显示如MG的颤搐（jitter）增加。

（3）LEMS周围神经无异常，神经单一刺激可产生一个低波幅肌肉动作电位，MG患者则正常或接近正常。

2.其他检查

（1）腾喜龙试验、新斯的明试验有时呈阳性反应，但远不如MG患者敏感。

（2）血清学检查：测量电压门控性钙通道抗体有临床诊断价值，大多数LEMS患者可检测到P/Q型电压门控性钙通道抗体，SCLC-LEMS患者几乎达100%，MG≤5%。LEMS患者血清AChR-Ab多阴性，仅个别患者可合并上睑下垂及AChR-Ab阳性。血清肌酶谱多正常。

（3）本病患者HLA-B8和HLA-DR3单体型增加，类似其他自身免疫病。

（4）本病肌肉活检与MG类似，为正常或轻微非特异性变化。

（5）胸部CT检查、全身正电子发射断层显像（PET）有助于发现潜在的肿瘤。

1.治疗原发病

针对原发肿瘤的治疗可以使神经系统症状获得改善。疗法包括化疗、放疗或手术切除等。针对原发肿瘤的治疗是SCLC-LEMS的首选方案。诊断LEMS即意味潜在肿瘤，尤其小细胞肺癌，一旦发现原发性肿瘤应进行病因治疗，缓解肿瘤症状，改善神经系统症状。肺癌的手术切除常可改善肌无力症状。若无合并肿瘤证据应随访3年以上，定期复查。当肿瘤出现时，其症状和体征会再度恶化。

2.药物治疗

AChE抑制剂如溴吡斯的明及新斯的明通常无效，细胞毒性药物应慎用。有助于释放ACh的药物可增强肌力如二氨基吡啶和盐酸胍。

（1）增加突触前膜ACh释放：

1）3，4-二氨基吡啶（3，4-diaminopyridine, DAP）：

可以增加神经肌肉接头突触前膜ACh释放，是LEMS患者的首选用药，大多数患者治疗有效。剂量为10~20mg/d，分4~5次口服，可单独服用，或与吡啶斯的明合用，副作用小，相对无毒性，可改善肌无力及自主神经功能。有时会出现口周感觉异常，胃肠道症状，偶有癫痫发作及精神错乱等副作用。

2）盐酸胍：

10~30mg/（kg·d），分3~4次口服，有时对严重残疾的患者可有裨益，药物副作用包括骨髓抑制、间质性肾炎、肾衰竭及心房纤颤等。应从小剂量开始，尽早减量，监测血常规、肌酐和尿素氮等。目前已被3，4-二氨基吡啶取代。

（2）其他：

在上述治疗无效的情况下，可考虑应用免疫抑制剂、血浆交换或免疫球蛋白冲击治疗。与其他类型的神经系统副肿瘤综合征不同，血浆置换和免疫抑制剂可能使某些LEMS患者的症状获得短暂性改善。推荐泼尼松25~60mg/d与硫唑嘌呤2.3~2.9mg/（kg·d）隔日交替使用，辅以静脉注射免疫球蛋白，起效需数月至1年，肌力可完全或部分恢复。亦有应用利妥昔单抗有效的报道。针对非肿瘤性LEMS病例，定期采取血浆交换联合泼尼松及硫唑嘌呤的治疗方案疗效颇佳。

（3）禁用和慎用药物：

经胃肠道外给镁可阻止ACh释放从而加重肌无力，故应慎用影响神经肌肉接头传递药物，如氨基糖苷类抗生素；钙通道阻滞剂如异搏定、普鲁卡因胺、奎尼丁，β受体阻滞剂和锂等；右旋箭毒碱、琥珀酰胆碱、氯化物、三碘季铵酚及肌松剂对本病均有不良作用，使肌无力加重，甚至死亡，故应禁用或慎用。