英文名称 ：myelin dysplastic disease

中文别名 ：脑白质营养不良

髓鞘发育不良性疾病，也称为脑白质营养不良，是一组主要累及白质的遗传性疾病。100多年前就有本病的记载，儿童和成人都有发病，患者常常有家族史，早期出现肌痉挛，疾病快速进展，往往导致严重的后果。临床常用的分类和命名主要根据病理形态学发现、染色特性，以及疾病累及的器官和部位等，如“球形细胞脑白质营养不良”、“异染性脑白质营养不良”、“肾上腺脑白质营养不良”。而本病的本质则是由于遗传缺陷导致生物化学异常，影响了髓鞘的形成，而以MS为代表的脱髓鞘疾病则是已经形成的髓鞘的破坏。随着MRI技术的进步，越来越多的患者被检出，脑白质营养不良并非罕见疾病，各种类型总发病率和患病率可能超过MS。

（一）肾上腺脑白质营养不良

肾上腺脑白质营养不良（adrenoleukodystrophies，ALD）是一组病因不同的遗传性脂类代谢病，其生化本质是极长链脂肪酸（VLCFA）代谢紊乱导致血浆中VLCFA异常增高，病理上表现为CNS进行性脱髓鞘以及肾上腺皮质萎缩或发育不良，认为是细胞中过氧化物酶体有结构的或酶活性缺陷，故属于过氧化物酶体病的范围。

根据遗传方式不同，ALD可分两种类型。一种是常见的X连锁遗传（X-linked adrenoleukodystrophy，X-ALD），另一种是常染色体隐性遗传，发生于新生儿，称为新生儿肾上腺脑白质营养不良（neonatal adrenoleukodystrophy，NALD）。

X-ALD致病基因在X染色体上，位于Xq28，是最常见的脑白质营养不良。本病起病的年龄不一，可见于儿童和成人；临床症状轻重不等，有的可能长期不出现症状。另外还有介于儿童型和成人型之间的过渡类型。

儿童起病的X-连锁ALD最为多见，典型的多在4～10岁间的男孩起病。早期症状隐匿，临床上难以确定，常常仅表现为轻度的人格异常以及性情改变，以后神经症状和肾上腺症状可同时出现，或相继出现，也可能单独存在。神经系统症状可见多动、攻击性行为、智力低下、学习困难、记忆障碍、退缩等，运动障碍有步态不稳、痉挛性瘫痪。末梢神经受累不明显。此外，可见全身性或部分性癫痫发作，视、听障碍，视神经萎缩等。肾上腺皮质功能不全时，表现为轻重不等的皮肤和黏膜色素增加、变黑以及失盐征。病程为进行性，多在15岁以内死亡。除此之外，X-ALD还存在着变异类型。首先是X连锁肾上腺脊髓神经病（AMN），常常起病年龄较晚，也可以成人起病，主要表现为进展性脊髓病，有痉挛性截瘫、括约肌功能障碍。末梢神经受累，下肢感觉异常。肾上腺皮质功能不全的症状较重，可出现于早期，并可有性腺功能减退，血中睾酮减低。晚期可有小脑性共济失调，精神行为异常，智力倒退等。第二是成人脑型ALD（ACALD），可以隐匿起病也可以较快起病，大约20%的AMN患者经历5～10年后转变为AC-ALD，首先表现为神经心理的异常，继而出现痴呆、共济失调、癫痫、直到死亡，MRI存在对称、融合的脑白质异常。第三是女性杂合子ALD，一般无症状，但可能在30岁以后出现痉挛性轻瘫。

血浆和皮肤成纤维细胞中VLCFA增高，特别是C₂₆脂肪酸增高，C₂₆/C₂₂比值增加，可以帮助诊断ALD。在发生肾上腺皮质功能不全的艾迪生危象时，血中皮质醇减低，在不发生危象时，需用ACTH刺激试验才能发现肾上腺储备减少。血浆和成纤维细胞中VLCFA含量可用于杂合子筛检。产前诊断可测羊水细胞中VLCFA含量。对于男性艾迪生病，即使未见神经系统症状，也应检测VLCFA，以免漏诊本病。

新生儿肾上腺脑白质营养不良（NALD）是常染色体隐性遗传病，基因位点尚不明。肝细胞过氧化物酶体的数目和体积减少。病理改变严重，脑白质广泛脱髓鞘，灰质亦有轻度变性。可见含脂类的巨噬细胞浸润。肾上腺皮质萎缩，胞质内有板层状包涵体。肝大，胆道发育不良。新生儿期首发症状为肌张力减低，惊厥，发育迟缓。有的为特殊面容，如内眦赘皮、颜面中部发育不良、上睑下垂等。可有肝大。常见白内障、眼震、色素性视网膜病。多数病儿在1岁内可有某些发育进步，但以后发育倒退，进行性痉挛性瘫痪，震颤，共济失调，听觉和视觉障碍。有的可见肾上腺功能不全的症状。多在5岁以内死亡。脑脊液常见蛋白增高。诊断依靠生化检查。血浆和成纤维细胞的VLCFA水平增高，血中植烷酸增高，血中六氢吡啶羧酸增多，缩醛磷酸（plasmalogen）减少。本病产前诊断可测羊水细胞的VLCFA。NALD在临床上应与脑肝肾综合征（zellweger病）相鉴别，后者也是常染色体隐性遗传的过氧化物酶体病，但病情严重，颅面畸形更明显，神经系统发育不良，有肝硬化，肾有微小囊肿。多在一岁以内死亡。

ALD这一组疾病的治疗困难。发生肾上腺皮质功能不全时，可用激素替代疗法，给予类固醇激素，但此激素对于神经系统症状的进展并无影响。治疗X连锁ALD时，可限制C₂₆∶0脂肪酸的摄入，据认为可使VLCFA减少，但其临床效果尚需进一步证明。其他治疗如用肉碱、安妥明、血浆透析、免疫抑制剂等，皆无效果。骨髓移植尚处于试验阶段。

（二）异染性脑白质营养不良

异染性脑白质营养不良（metachromatic leukodystrophy，MLD）是一种神经鞘脂沉积病。1910年首先报道，为常染色体隐性遗传。存活新生儿发生率约为1/40 000。本病是由于染色体上22q13.33上的芳基硫酸酯酶A（ARSA）基因缺乏，导致芳基硫酸酯酶A（arylsulfatase A，ASA）不足，不能催化脑硫脂水解而在体内沉积。病理上用甲苯胺蓝染色可见颗粒状的红黄色异染物质沉积在神经元、胶质细胞和巨噬细胞内，也散见于脑白质各处及末梢神经中。肝、肾组织也可见异染物沉积。临床上诊断MLD主要依据白细胞内ASA活性测定，15%的正常人群由于编码基因的多态性而出现低活性的ASA，但缺乏临床症状。因此要正确的诊断还应该依据尿脑硫脂的检测以及ARSA基因分析的结果。

临床上根据起病年龄可以分为3个亚型：晚期婴儿型（1～2岁起病）、少年型（4～15岁起病）和成年型（16岁以后起病），以晚期婴儿型最为常见。起病年龄不同，临床表现也存在差异，1～2岁之间发病的婴儿最初发育正常，常常走路较晚，逐步出现运动减少、肌张力降低、维持姿势困难、不能独立站坐、甚至抬头困难。少年起病患者往往先出现步态蹒跚，继而出现共济失调，痉挛性四肢瘫痪，视神经萎缩，以及周围神经病表现，最终多数患者进展到去皮质状态。成年起病患者大概占20%左右，最初多出现神经心理的症状，甚至被误诊为精神分裂症，运动症状以及进行性智能减退在临床过程中逐渐加重，少数患者也可以有周围神经病和肌病的表现，其他表现还有视神经萎缩和肌张力障碍等。

MLD由ARSA基因突变所引致，基因位于22q13.33，其突变种类较多；大致可分为两组：Ⅰ型突变的患者不能产生具有活力的ASA，其培养细胞中无ASA活性；A型突变的患者则可合成少量具有活力的ASA。患者的表型取决于其基因突变的类型：Ⅰ型纯合突变或双重杂合突变者在临床上表现为晚期婴儿型；具有Ⅰ型和A型突变各一者为青、少年型；而两个突变均为A型时，则呈现为成年型。少数本病患者，特别是青少年型的发病不是由于编码ASA的基因突变所致，其ASA活力正常，这是由于患者缺少一种溶酶体蛋白，硫酸脑苷酯激活因子（SAP1）所造成的。这类患者亦称为“激活因子缺乏性异染性脑白质营养不良”。

本病临床症状与Krabbe病没有什么区别，诊断十分困难特别是成年型患者诊断更为困难。尿、血液白细胞中ASA活性降低为诊断本病的依据，患者皮肤成纤维细胞培养ASA活性降低更为敏感。周围神经活检、直肠黏膜活组织检查中发现异染色性类脂质颗粒可确诊本病。本病的确诊依据是ASA活力检测，但在少数有典型症状而ASA活力正常情况时，则应考虑激活因子缺乏性异染性脑白质营养不良的可能性。需与Pick病、AD等鉴别。

目前本病无有效疗法，仍以支持和对症治疗为主。基因疗法用腺病毒等载体将ASA基因转染患者以延缓或终止病情发展；对神经系统已有广泛病变者尚无满意治疗方法。曾有人应用牛脑提取的ASA 1000万U静脉或鞘内注射，虽然在治疗以后肝脏组织中酶的活性恢复正常，但脑内酶活性和脱髓鞘病变仍无任何改善。另外，有用从人尿中提取的ASA进行治疗，取得了一定的疗效。本病主要是对症治疗。由于本病对小儿危害较大，死亡率高，且为遗传性疾病，所以对有家族史的孕妇应检测羊水细胞内ASA的活性，确诊后应终止妊娠。