英文名称 ：systemic sclerosis

硬皮病（scleroderma）是一组以皮肤增厚硬化为主要临床表现的谱系性疾病，常伴有内脏器官（包括胃肠道、肺脏、肾脏和心脏等）的结构功能异常，该疾病的特点包括存在明确的成纤维细胞增殖及胶原合成异常、免疫紊乱及微血管病变。根据皮损范围及内脏器官是否受累分为局灶性硬皮病（localized scleroderma，LS）及系统性硬皮病（systemic scleroderma），后者又称为系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）。

目前病因尚不明确，可能涉及以下因素：

（一）遗传因素

研究表明同卵双胞胎的共患率为5.9%，是机会概率的300倍；SSc患者一级亲属发生SSc的概率为1.6%，高于一般人群的0.026%，家族史成为疾病最强的已知危险因素；STAT4和IRF5是汉族人群SSc的易感基因。提示本病的发生与遗传因素有关。

（二）感染因素

不少患者发病前有咽峡炎、扁桃体炎、肺炎等。近年来提出伯氏疏螺旋体、巨细胞病毒和细小病毒B19等感染与SSc发病有关。

（三）环境因素和药物

硅尘是可能的诱发因素；长期暴露于氯乙烯、甲苯、甲醛、博来霉素、二氧化硅及生物源性氨基酸的人群患病危险性增高。药物中博来霉素可诱发小鼠皮肤和肺纤维化，紫杉醇、秋水仙碱及可卡因等是导致SSc的潜在药物。

（四）微嵌合状态

SSc和同种异体骨髓移植后移植物抗宿主病的临床表现非常相似，提示微嵌合状态可能参与SSc的发病。母亲血液里可检测到胎儿祖细胞，故育龄期女性的发病率增加可能与此有关，但具体原因尚未明确。

主要包括免疫异常、血管内皮细胞激活和/或损伤及成纤维细胞过度活化。

（一）免疫异常

1.免疫细胞和黏附分子

CD4⁺T细胞是病变部位的主要浸润细胞，皮肤中的肥大细胞及中性粒细胞数量的增加促进了免疫系统的活化。淋巴细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞上黏附分子、整合素及淋巴细胞功能抗原表达增加，增强了T细胞的归巢和与成纤维细胞的结合。

2.自身抗体

患者血清中可检测出多种自身抗体，如抗核抗体（ANA）、抗着丝点抗体（ACA）、抗拓扑异构酶Ⅰ抗体（Scl-70）、抗RNA聚合酶Ⅲ等硬皮病抗体。

3.细胞因子

转化生长因子-β（TGF-β）是 SSc发病过程中的重要细胞因子，在血清和局部组织中明显升高；肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素（IL）-1、2、4、6、8、10 等均参与了疾病的发生，近年来γ干扰素（IFN-γ）成为硬皮病研究的新热点。

（二）血管内皮细胞激活和/或损伤

一方面，受损的血管内皮细胞中发挥血管扩张作用的前列环素减少，而受损内皮细胞与血小板结合后，释放血管收缩物质血栓素；另一方面，活化的血小板释放TGF-β，刺激成纤维细胞合成胶原增多。患者血清中溶酶体蛋白粒酶-1、白三烯B4、内皮素-1等进一步改变或损伤小血管的功能；缺血缺氧后再灌注亦可导致氧化自由基释放，进一步加重组织损伤。

（三）成纤维细胞异常

SSc患者成纤维细胞克隆产生的胶原远远多于正常人成纤维细胞克隆产生的胶原，部分是受自分泌和旁分泌的TGF-β和结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）的影响；亦有研究证明，SSc存在一种先天性高度表达基质基因的成纤维细胞亚群，其产生的胶原量是同一组织其他细胞的2~3倍。

（一）一般检查

血常规可有缺铁性贫血、嗜酸性粒细胞增多，血小板增多，球蛋白（主要是IgG）升高，部分患者可有白细胞减少、血沉增快；尿常规可有尿蛋白阳性或镜下血尿、管型尿。

（二）血清学抗体检查

血清中ANA阳性率可达90%以上，目前临床中可检测抗着丝点抗体（anti-centromere antibody，ACA，包括anti-CENP-A和anti-CENP-B）、抗拓扑异构酶Ⅰ抗体（anti-topoisomeraseⅠ antibody，Scl-70）、抗 RNA 聚合酶Ⅲ（anti-RNA polymerase Ⅲ antibody，抗 RNAPⅢ抗体，包括 RP11/RP155抗体）及抗纤维蛋白原抗体（anti-fibrillarin antibody，又称为抗U3-RNP抗体）和抗Th/To等硬皮病的特异性抗体，此外还可检测硬皮病相关的抗Ku抗体、抗核仁组织区抗体（antinucleolus-organizingregion antibody，antiNOR90）、抗 PM-Scl 100、抗PM-Scl 75、血小板衍生生长因子受体（platelet-derivedgrowth factor receptor，PDGFR）和抗Ro52抗体等自身抗体。

抗Scl-70抗体可在20%～30%的SSc患者中检测到，主要见于DcSSc患者，70%以上的Scl-70抗体阳性患者病程中会出现ILD，其中1/4的患者出现严重肺部病变，因此Scl-70抗体被认为是预后不良的标志。ACA可见于20%～40%的SSc患者，主要见于LcSSc患者，一般提示皮肤病变较轻，但有10%～20%的患者在疾病后期可能出现PAH；几乎所有抗RNAP III 或 RNA polymerase III抗体阳性的患者都是DcSSc，且皮肤迅速进行性增厚，但较少发生严重的ILD，抗RNAPⅢ抗体阳性的患者发生SRC的风险最高，提醒医师及患者及时关注及预防SRC的风险；抗U3-RNP抗体阳性常出现在包括ILD、PAH、心肌病和SRC等严重的器官受累的患者中，是PAH发展的一个独立危险因素；而抗Th/To抗体几乎只出现在LcSSc患者中。由于这些自身抗体在SSc患者中能被特异性检测，并与一系列独特的疾病表现相关，具有很强的临床关联性，因此被广泛应用于诊断、分组及预测疾病的临床特征、器官受累和预后，帮助我们制订个体化的治疗策略。

（三）甲襞毛细血管显微镜检查

甲襞毛细血管显微镜检查（nail fold capillary microscopy，NVC）作为一种非创伤性的微血管检查方法，近年来广泛应用于SSc患者。甲襞毛细血管显微镜可观测到早期SSc患者特征性的微循环结构异常，包括毛细血管床结构紊乱破坏，甲襞血管床丢失、毛细血管明显减少并伴有毛细血管管袢扩张迂曲，严重者可见出血点，可通过甲襞毛细血管镜对患者进行早期分层和管理。

（四）组织病理

皮肤病理的水肿期见真皮间质水肿，真皮上层小血管周围轻度淋巴细胞浸润；硬化期见真皮及皮下组织胶原纤维增生、纤维化，胶原肿胀、透明样变和均质化，基质增加，血管内膜增生，血管壁水肿、增厚，管腔狭窄；萎缩期见表皮及附属器官萎缩，真皮深层及皮下组织钙盐沉积。内脏损害如肺脏、肾脏、食管主要表现为间质纤维化，血管内皮细胞肿胀，内膜增生，管腔狭窄，中层黏液样变，纤维素样坏死，致使内脏灌注受损。

（五）影像学检查及肺功能

X线可发现皮下钙化，末端指骨吸收溶解变细，甚至消失，关节间隙狭窄和关节面骨硬化。食管钡餐可发现食管运动异常；HRCT用于分辨肺纤维化和间质性炎症，早期可出现呈毛玻璃样的间质性肺部改变。肺功能检测是临床诊断和连续功能评价的主要手段。SSc肺功能表现主要为肺活量下降和肺顺应性降低，气体交换障碍表现为弥散率降低和活动后氧分压降低。

（六）其他

肌电图显示多相电位增加，波幅和时限降低；超声心动图和动态心电图显示约半数病例有心包肥厚或积液、心律失常和传导阻滞；病理检查80%患者有片状心肌纤维化，肌活检呈间质性纤维化和肌纤维萎缩；钡餐检查可显示食管、胃肠道蠕动减弱和消失等。

本病尚无非常有效的治疗方法和药物。目前治疗以“改善病情”为主，增加存活率、减少致残率和并发症。治疗目标包括：预防内脏器官受累；阻止或减慢已受累器官功能的恶化；改善已受累器官的功能。

（一）一般治疗

戒烟、保暖、避免情绪激动、积极的皮肤护理及注重对患者病情的教育，给予积极的心理支持和鼓励。

（二）药物治疗

目前本病的药物治疗主要包括抗炎和免疫调节治疗、针对血管病变的治疗及抗纤维化治疗三个方面。

1.抗炎及免疫调节治疗

（1）非甾体抗炎药：

非甾体抗炎药对于关节痛和肌痛一般都有疗效。控制骨骼肌肉不适可促使大多数患者进行有效的物理治疗和体疗。早期进行积极和持续的物理治疗可改善进行性活动受限和肌肉萎缩，保存功能。

（2）糖皮质激素：

中、小剂量糖皮质激素早期使用，可改善早期SSc的关节痛、肌痛、皮肤水肿及硬化等症状，对间质性肺疾病及心肌病变亦有一定疗效。但值得注意的是，糖皮质激素在硬皮病中宜短期小剂量使用，尤其对于硬皮病晚期伴肾功能不全者，以及抗RNAPⅢ抗体阳性的患者，糖皮质激素应慎用，避免导致硬皮病肾危象。

（3）免疫抑制剂：

SSc早期存在明确的细胞和体液免疫异常，从这点看，用免疫抑制剂治疗应该是合理的选择。常用的免疫抑制剂有环磷酰胺（CYC）、甲氨蝶呤（MTX）、吗替麦考酚酯（MMF）、硫唑嘌呤（AZA）、环孢素（CsA）等。 MTX 对改善早期皮肤的硬化有效，而对肺功能无明显改善。CYC和MMF主要用于硬皮病相关间质性肺疾病的治疗，接受6个月CYC脉冲治疗（每月1000mg/m²）的SSc患者大多数肺功能稳定，接受1年口服CYC治疗的SSc患者，较安慰剂组相比其用力肺活量显著增加，皮肤厚度显著改善；而MMF联合小剂量激素治疗也有助于改善早期SSc患者的改良后Rodnan皮肤总评分（modified Rodnan total skin score，TSS）和肺功能，这些研究结论支持了CYC和MMF对进展性SSc-ILD的潜在临床作用。AZA治疗的硬皮病患者肺功能稳定在一些小型的回顾性研究中得到证实；CsA的研究结果则提示其对皮肤病变有效，但剂量相关的肾毒性和高血压常见。

2.血管病变治疗

（1）SSc相关PAH的治疗：

氧疗作为SSc相关肺部疾病的基础治疗方案，维持活动状态下90%以上的氧饱和度是必要的，可有效维持及改善肺脏的预后。在过去20年中，PAH的治疗取得了巨大进展，目前主要有三大类药物：第一类为前列环素类药物，包括静脉注射的依前列醇、皮下或静脉注射或口服曲前列环素、吸入伊洛前列素和口服贝前列素钠，以及口服的前列环素受体激动剂司来帕格等；第二类为内皮素受体拮抗剂，包括波生坦、安利生坦和马昔腾坦；第三类为一氧化氮刺激剂，包括5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制剂西地那非和他达拉非，以及可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂利奥西呱。近期研究表明在SSc相关的PAH中，PDE-5抑制剂和内皮素受体拮抗剂的联合治疗比单独使用PDE-5抑制剂或内皮素受体拮抗剂更好。

（2）SSc相关指（趾）端血管病变的治疗：

硝苯地平为治疗雷诺现象的首选用药，5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀及局部硝酸甘油类贴片药物MQX-50等均可用于雷诺现象的治疗。严重雷诺现象可静脉用伊洛前列腺素或其他前列环素及其类似物。对弥漫型患者的指（趾）端溃疡，钙离子拮抗剂和类前列腺素治疗无效者，可考虑用内皮素受体拮抗剂治疗。近期研究显示，内皮素受体拮抗剂波生坦不会加速溃疡愈合，但可防止SSc患者出现新的缺血性肢端溃疡，而他汀类药物对SSc患者内皮功能有效，可延缓血管损伤，降低SSc患者新的肢端溃疡发生率。

（3）SSc相关肾危象的治疗：

肾危象是SSc的危重症，主要使用ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）类药物控制高血压，还可以使用前列腺素及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂改善血管阻力及痉挛，而对于危重患者及病情急性进展的患者可选用血液透析及腹膜透析，对于有明确血栓形成的SRC患者则可选用血浆置换。

3.抗纤维化治疗

（1）SSc相关皮肤纤维化的治疗：

MTX被推荐用于改善早期弥漫性SSc的皮肤硬化；CYC在安慰剂对照试验中也表现出轻微的皮肤改善；MMF在一些观察队列研究中显示出有效性，其他药物如环孢素、他克莫司、松弛素、免疫球蛋白、利妥昔单抗等在一些小的开放性研究中也显示出对皮肤硬化均有一定改善作用。近年来，酪氨酸激酶JAK-2抑制剂在一些体外试验及动物实验中均初步显示出其对皮肤相关的纤维化具有一定的治疗作用，但尚缺乏系统的临床试验。人源化抗IL-6受体单克隆抗体托珠单抗（tocilizumab）在硬皮病的临床研究中显示对SSc患者皮肤纤维化、肺纤维化和身体功能改善有益，提示托珠单抗可能是一个有前途的SSc治疗新选择。

（2）SSc相关间质性肺疾病和肺纤维化的治疗：

目前，SSc相关ILD治疗主要药物是免疫抑制剂，包括CYC和MMF，这两种药物均显示出能够持续改善患者的用力肺活量；其中，与MMF相比，使用CYC治疗的患者耐受性更差，停药比例更高。现有证据表明：CYC和MMF的治疗效果主要是预防疾病进一步发展，而不是逆转现有的纤维化疾病。此外研究显示，使用凝血酶抑制剂达比加群酯可抑制肺成纤维细胞的增殖、α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达，抑制正常肺成纤维细胞中胶原和结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）的生成；针对B淋巴细胞治疗的利妥昔单抗对SSc患者的肺功能和皮肤纤维化等均有一定的改善作用，提示这些药物对SSc相关的ILD和肺纤维化均有一定的治疗潜力，但现有的研究均为小样本的临床研究，大样本的临床RCT研究需要进一步的明确及完善。

4.其他受累脏器的治疗

消化道受累最常见的是胃食管反流，其治疗可通过简单的抗反射措施，如在睡前几个小时抬高床头，不进食，同时联合抑酸治疗，特别是质子泵抑制剂（PPI）作为消化道受累的一线治疗药物，能使患者得到明确的临床获益。如有严重的食管炎和食管狭窄或Barrett食管等并发症，则可能需要高剂量的PPI治疗。胃和小肠动力失调所致的吞咽困难、胃食管反流、饱腹感、假性梗阻等，可用促动力药甲氧氯普胺、多潘立酮和莫沙必利治疗。此外，红霉素对胃部受累也有一些治疗作用。小肠运动障碍伴假性梗阻和细菌过度生长，除使用上述药物外，还需加用甲硝唑、环丙沙星、四环素和阿莫西林等抗生素，抑制细菌过度生长，甚至在一些难治性病例中需要轮换使用抗生素，避免耐药性的产生，奥曲肽则可用于胃肠道受累后出现严重营养不良的患者，必要时可加用肠外营养。

5.其他治疗方法

近年来，生物制剂用于硬皮病的治疗也偶见病例报道及小规模的临床研究，结果提示针对B细胞的利妥昔单抗及针对IL-6受体的托珠单抗对硬皮病患者皮肤硬化、肺功能及间质性肺疾病的改善具有一定的疗效，但较大规模的RCT研究目前尚未见报道。此外，治疗硬皮病皮肤纤维化更有前景的方法为自体造血干细胞移植，目前已完成的一些临床研究显示，造血干细胞移植对硬皮病的皮肤增厚有显著和快速的改善效果；而对于硬皮病中严重的雷诺现象、疼痛及手部残疾等，有研究尝试用自体脂肪来源的基质血管成分注射至手部的皮下组织中，发现其可明显改善上述不良事件的发生率和严重程度。此外，对于严重肺间质纤维化、严重肺动脉高压等肺部受累严重的SSc患者，肺移植可能是一种最终的选择方案。