英文名称 ：seronegative spondyloarthropathies

中文别名 ：脊柱关节病

血清阴性脊柱关节病（seronegative spondyloarthropathies）简称脊柱关节病（spondyloarthropathies，SpA），是以脊柱、周围关节及关节周围组织慢性进展性炎症为主要表现，并可有各种特征性关节外表现的一大组疾病。本组疾病以强直性脊柱炎为原型，包括反应性关节炎与赖特综合征、银屑病关节病、炎性肠病性关节病、幼年脊柱关节病以及未分化脊柱关节病等。有学者将脓疱病性骨关节炎、SAPHO综合征、Whipple病也归属这一组疾病范围，但尚有争议；贝赫切特病（Behcet’s disease）因与HLA-B27无关连已排除在外。

脊柱关节病有以下共同特点：①有家族聚集倾向；② 与 HLA-B27基因有不同程度的相关；③在临床表现上有很多共同之处和重叠；④ 外周关节炎常为病程中的突出表现；⑤类风湿因子阴性；⑥无类风湿皮下结节；⑦不同程度的骶髂关节炎；⑧病例变化以肌腱端周围和韧带附着于骨的部位为主（附着端炎），也可发生在眼、主动脉瓣、肺实质和皮肤，不同于以滑膜病变为主的类风湿关节炎。

以上的共同表现中，肌腱端病、骶髂关节炎和携带HLA-B27成为关注的重点。骶髂关节和肌腱端的受累是发病的关键部位，而感染的病原菌和HLA-B27基因是研究其发病机制的主要线索。

自20世纪70年代初发现强直性脊柱炎与HLA-B27密切相关以后，又相继发现其他一些脊柱关节病有同样特征。因此有人将脊柱关节病及眼色素膜炎称为“HLA-B27相关性疾病”。一方面，各种脊柱关节病与HLA-B27有不同程度的相关性，提示疾病的遗传因素，与临床上出现一定家族聚集性相一致。研究证实，HLA-B27阳性者，或有阳性家族史者，患脊柱关节病的可能性和危险性明显增加。反之，HLA-B27本身既不是必须具备的发病因素，也不是必定诱发脊柱关节病的原因，临床上相当数量的脊柱关节病患者为HLAB27阴性。脊柱关节与HLA-B27相关性具体可见表1。

血清阴性脊柱关节病的主要病理改变有：肌腱端炎、骶髂关节炎、外周关节滑膜炎、眼色素膜炎、皮肤和黏膜病变、主动脉瓣纤维化、肺上叶纤维化等。

肌腱端炎为本病最具特征性的病理改变。炎症起始于肌腱或韧带附于骨的部位，如脊柱骨突、椎间盘、耻骨联合、大转子、跟腱等。局部炎性渗出，炎性细胞浸润，肉芽组织增生，逐渐出现纤维组织增多。慢性及反复炎症结果最终致局部纤维化、骨化和骨赘形成。椎间盘纤维环前外侧形成的纤维骨赘纵向延伸，在X线上呈现出连接相邻两个椎体的“骨桥”，成为这组疾病的独特改变。

表1 脊柱关节与HLA-B27

尚不明确。目前研究认为，环境因素与遗传特性（易感性）是导致发病的两个重要因素。研究发现，血清阴性脊柱关节病与HLA-B₂₇有密切关联，AS患者中HLA-B₂₇阳性率高达90%～95%，赖特综合征或反应性关节炎为60%～80%，银屑病关节炎为50%，而正常人群中HLA-B₂₇阳性率仅为4%～8%。在HLA-B₂₇阳性的AS患者一级亲属中，有10%～27%HLA-B₂₇阳性的成年人患AS，因此认为HLA-B₂₇与SpA密切相关。以前认为HLA-B₂₇可能是易感基因，也可能是与其他致病基因连锁不平衡而在SpA患者中阳性率增高，但近年在HLA-B₂₇转基因大鼠研究中发现，大鼠转染了HLA-B₂₇基因后所表现的脊柱关节病以及全身表现与人类SpA酷似，这似乎更支持HLA-B₂₇与SpA的直接相关。HLA-B₂₇阳性人群中，仅有2%发生SpA，而在AS患者中，亦有10%患者为HLA-B₂₇阴性，因此认为HLA-B₂₇并非直接致病基因，而是这组疾病的易感基因。感染是血清阴性脊柱关节病发病的重要起始因素之一。肠道和泌尿道感染后可引起赖特综合征，福氏志贺痢疾杆菌、沙门菌属、耶尔森菌和幽门螺杆菌感染可导致反应性关节炎，以及肠道肺炎克雷伯杆菌感染与AS相关都支持这一观点。国内研究发现，肺炎克雷伯杆菌表面固氮酶第188～193位的6个氨基酸多肽结构与HLA-B₂₇超变区第72～77 位6个氨基酸多肽结构相同，提示微生物表达的抗原与B₂₇抗原相似，微生物抗原被视为异物，机体为清除微生物而引起免疫反应，但同时与自身组织交叉反应引起发病。这一学说称为“分子模拟机制”。其他一些学说认为HLA-B₂₇可能是病原体抗原的受体，与抗原结合后提呈给T细胞而导致发病。另外T细胞受体基因也有可能参与致病过程。

药物在不同类型SpA治疗中所起的作用不尽相同，其治疗策略也各异。Reiter综合征、反应性关节炎往往有一定自限性，治疗目的在于缓解急性期症状，而AS系一慢性进行性过程，目前尚无根治方法，治疗目的在于缓解症状、修复和改善病变组织；防止脊柱和髋关节的僵直畸形，最大限度保护关节功能，防止残疾；晚期患者则在于减轻疼痛，最大限度改善功能状态，降低残疾等级。

（一）一般治疗

1.宣教

应对患者进行疾病知识的宣教，使患者认识疾病的慢性过程及长期治疗的必要性及服药过程中可能出现的不良反应，积极配合医师治疗。

2.锻炼和休息

除在急性发作期或心肺等重要脏器严重受损时需要休息外，应加强脊柱、关节功能锻炼，多作扩胸运动，以增加肺活量，以游泳、瑜伽、关节操较为适宜。休息时以睡硬板床为宜。

3.理疗

对于消除局部炎症，减轻疼痛、改善关节活动有益。

（二）非甾体抗炎药物（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）

可抑制炎症过程，减轻关节疼痛、肿胀及晨僵。常用的药物有双氯芬酸类、昔布类、奈普生、舒林酸等。在NSAIDs类药物选择上，目前倾向于选用特异性COX-2抑制剂，以减少该类药物对胃肠道、肾脏的毒副作用，应注意不能同时使用两种不同的NSAIDs，联合使用NSAIDs不会增加疗效，而不良反应会明显增加。要评估某种NSAIDs是否有效，应持续规则使用至少2周，如效果不佳可增加到最大有效剂量，仍然无效者可考虑换用其他类别或剂型的NSAIDs。

（三）糖皮质激素

SpA很少需要全身使用糖皮质激素，但可用于关节腔内注射，急性虹膜睫状体炎时，可滴眼或结膜下注射。发生肌腱附着端炎时，可行局部注射。仅少数疾病严重的患者或严重内脏器官累及时，以及对NSAIDs类药物过敏或不能控制症状者，可能需要小剂量糖皮质激素治疗。一般10mg/d以下，个别患者可能需要较大剂量，甚至冲击治疗。

（四）改变病程药物（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）

对慢性患者或NSAIDs治疗无效者可使用DMARDs。常用制剂为柳氮磺胺吡啶（水杨酰偶氮磺胺吡啶，salicylazosulfapridine，SASP），一般每次0.25g，每日3次口服开始，以后每周递增0.25g/d，直至每次1.0g，每日2次，部分患者可增加至每日3次。甲氨蝶呤（MTX）每周7～15mg，但要在2～6个月后方能见效。SASP对于周围关节和附着端炎症效果较好，但对脊柱病变疗效不肯定。已有研究未证实MTX对中轴型SPA有效性，对外周型，尤其是对兼有皮肤、关节病变的银屑病关节炎患者有效，长期使用需监测药物不良反应。沙利度胺（反应停）近年来已用于难治性强直性脊柱炎的治疗，初始剂量为50mg/d，口服，每10天递增50mg，至200mg/d维持。本品不良反应有嗜睡、口渴、血细胞下降、肝酶增高、镜下血尿和指端麻刺感等。因该药对胎儿发育的严重影响，禁用于育龄期妇女。

（五）生物制剂

肿瘤坏死因子TNF-α拮抗剂目前被认为是治疗强直性脊柱炎有效的药物之一。采用该类药物治疗，一般可在2周内起效，部分患者在1天内即感临床症状缓解。该类药物不仅对缓解关节症状有效，对炎性肠病、眼葡萄膜炎也有较为满意的治疗作用。原则上该类药物应该长期使用，但限于药价昂贵，推荐最少使用期限为3～6个月。对于采用一种TNF-α拮抗剂无效的患者，可能对另外一种制剂有效。尽管TNF-α拮抗剂的近期疗效得到公认，但它们的远期疗效及对影像学改变的影响仍有待观察评估，同时该类药物可能导致的结核感染或者潜伏结核复发应该引起高度关注，在用药前应该进行严格的结核筛检。虽然目前TNF-α拮抗剂主要用于确诊的强直性脊柱炎患者，但对于未达到强直性脊柱炎诊断标准，符合强直性脊柱炎分类标准中“可能”或SpA标准的患者，如在使用NSAIDs后仍有中重度活动性脊柱病变或者尽管使用NSAIDs和一种DMARDs后，仍有中重度活动性外周关节炎者，可以应用该类药物治疗。在其他SpA中，如银屑病关节炎、反应性关节炎中也取得了一定的疗效。

（六）中药

雷公藤多苷用于SLE、类风湿关节炎已取得很好疗效，亦可用于SpA治疗。常用剂量为20mg，每日3次，症状改善后改为10mg，每日3次维持治疗。应注意该药对性腺、造血系统、肝、肾的毒性作用。

（七）抗生素

Reiter综合征、反应性关节炎患者可适当采用抗菌药物以消除引起前驱感染的致病菌。

（八）外科手术治疗

当疾病晚期出现关节畸形、强直、功能障碍，如：脊柱侧弯、驼背、颈椎严重受压，髋关节畸形、固定、坏死等，可行外科矫形手术，如：髋关节成形，全髋、全膝关节置换，脊柱矫形等，可减轻关节疼痛，增加关节活动度，明显提高患者生活质量。