英文名称 ：adult onset Still disease

成人斯蒂尔病（adult onset Still’s disease，AOSD）是一种病因未明的、以长期间歇性发热、一过性充血性皮疹、关节炎或关节痛、咽痛为主要临床表现，伴有周围血白细胞总数及粒细胞增高和肝功能受损、淋巴结肿大、胸膜炎等多系统受累的临床综合征，自 Wissler 1943年首先报道后，Fanconi（1946）相继描述，故又称Wissler-Fanconi综合征。因其临床表现酷似脓毒血症或感染引起的变态反应，国内在1964年命名该病为“变应性亚败血症”，现统一称之为成人斯蒂尔病。

AOSD病程分为单循环、多循环和反复发作关节炎。一部分患者可以在治疗后持续缓解或痊愈，部分患者经多次复发后缓解。

AOSD发病机制仍不明确，可能是在遗传基础上，感染诱发炎症，多种炎症细胞及炎症因子共同作用导致疾病发生发展。

（一）遗传因素

目前未发现AOSD的明确致病基因。

（二）感染

尽管AOSD临床表现酷似脓毒血症，但病原学检查几乎均为阴性。在临床上，尝试采用不同的抗生素或抗病毒药物治疗，均不能取得疗效。因此，AOSD已被认为是一种非感染性疾病。但是从患者血清中检测到葡萄球菌A复合物、耶尔森菌抗体、链球菌溶血素O抗体及副流感病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、微小病毒B19、丙型肝炎病毒等病毒抗体，提示一些病原体可能参与或始动了AOSD的发病。

（三）免疫因素

AOSD的发病是对某种致病抗原的过度应激状态或免疫激惹状态。

1.免疫异常

AOSD的发生可能与巨噬细胞的异常活化有关。在AOSD活动期，患者血清IL-1、IL-6及IL-18水平显著高于缓解期和正常对照组，其中IL-1家族中的IL-1β和IL-18被认为是AOSD发病中的关键细胞因子。这些细胞因子的增高与发热、皮疹及血沉、C反应蛋白、铁蛋白和α-抗糜蛋白酶升高等相一致；活动期AOSD患者血清中T细胞受体γδ表型阳性细胞和中性粒细胞Fc-RⅡa和Fc-RⅢa分子表达增多；巨噬细胞还分泌IL-2、IL-12、IL-10及 TNF-α等细胞因子，通过调节性T细胞、NK细胞、中性粒细胞等共同参与AOSD的发病。

2.免疫复合物增加

部分AOSD患者，特别是反复发作或慢性迁延患者，有免疫球蛋白增高，多数为IgG，也可以是IgM或IgA增高；某些皮损处可见到免疫复合物沉积。

3.淋巴结肿大及骨髓粒细胞增生

淋巴结肿大，可以是致病微生物感染或炎症刺激反应。淋巴结活检可表现为反应性淋巴结炎、坏死性淋巴结炎和大量生发中心形成；骨髓检查可见有核细胞增生活跃和核左移，提示AOSD体内存在对某些抗原免疫激惹的现象。

4.其他

自1989年White提出超抗原（superantigen，SAg）的概念以来，许多研究提示，AOSD发病可能与超抗原关系密切。近年来研究显示，中性粒细胞胞外诱捕网可能促进IL-1β释放，参与AOSD发生，但该理论仍待进一步确证。

根据分子机制、临床表现、血清细胞因子水平及对生物制剂治疗的反应，近几年来，越来越多的证据支持将AOSD分为以下两个亚型。

（一）全身型

全身症状如发热、皮疹较突出，易出现脏器受累。血清细胞因子以IL-1β、IL-18和IFN-γ升高为主，C反应蛋白和铁蛋白水平亦较高。IL-1拮抗剂治疗效果较好。

（二）关节炎型

以多关节受累为主，易发展成慢性关节炎，出现关节侵蚀、畸形。血清细胞因子以IL-6、TNF-α、IL-8和IL-17升高为主。该类型患者可能对TNF-α拮抗剂、IL-6拮抗剂治疗反应更好。

皮损处检查显示真皮胶原纤维水肿，毛细血管周围中性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润。关节滑膜肥厚水肿、细胞增殖、血管增生、内皮细胞肿胀、淋巴细胞和浆细胞浸润，纤维蛋白沉积。浅表淋巴结病理提示为非特异慢性炎症。全身症状严重者的尸检结果证实在患者肾、心等有淀粉样变。

AOSD缺乏特异性实验室检查指标。急性发作或发热时，患者白细胞总数均增高，一般在（10~20）×10⁹/L，甚至可高达50×10⁹/L。分类中的中性粒细胞增多、核左移。我们的临床病例分析提示，中性粒细胞比例升高诊断价值高于白细胞数，尤其是比例高于80%。久病者可出现轻到中度贫血，常为低色素性。骨髓检查显示粒细胞增生，胞质有毒性颗粒及空泡，提示感染性骨髓象。血沉明显增快，即使在不发热期或间歇期亦然；血培养阴性；患者糖化铁蛋白比值下降对诊断AOSD有重要意义。血清铁蛋白水平增高，不仅有助于本病的诊断，而且有助于评价病情活动程度及药物治疗效果。AOSD患者血清多种细胞因子水平升高，其中血清IL-18升高显著，且高于其他炎症性疾病，与疾病严重性及活动性相关；IL-6、IL-1β等细胞因子水平亦升高；在疾病活动期，C反应蛋白、血清淀粉样蛋白A、IgG水平增高与疾病严重性相关。肝功能检查多有不同程度的异常。抗核抗体和类风湿因子等自身抗体多为阴性。高热时可有蛋白尿出现，热退后可消失，持续不消者应考虑肾累及可能。

本病如能早期诊断、合理治疗，绝大多数患者病情可以得到控制，并且减少复发。轻症者可单独采用非甾体抗炎药，疗效不佳者可改用糖皮质激素。病情控制仍不佳者，可采用甲氨蝶呤、环孢素等csDMARDs药物，难治者可试用bDMARDs或tsDMARDs。

（一）非甾体抗炎药

可起到抗炎、控制体温、减轻关节痛的作用，可减少糖皮质激素用量。国外文献资料显示，60%的患者单纯应用该药可以控制病情，而我国不足5%患者单纯应用非甾体抗炎药有效。

（二）糖皮质激素

是本症最有效的药物，常用剂量为泼尼松0.5~1.0mg/（kg•d），为避免和减少复发，应待症状完全缓解，血沉、血清铁蛋白和C反应蛋白等恢复正常后才开始递减剂量，以最小维持量使用3~6个月。对于脏器受累严重及对常规剂量糖皮质激素反应不佳者，可以给予甲泼尼龙大剂量，或500~1 000mg/d冲击治疗，连续用药3天，必要时1~3周后重复给予，间隔期及冲击治疗后，采用常规剂量泼尼松或甲泼尼龙口服。

（三）免疫抑制剂

应用糖皮质激素治疗效果不显著或虽有效而减量后即复发者，可加用免疫抑制剂。首选甲氨蝶呤，每周口服1次，每次10~15mg。环孢素在部分顽固病例中具有一定的效果，3~5mg/（kg•d）口服，维持量为 2~3mg/（kg•d）。来氟米特、羟氯喹、硫唑嘌呤、环磷酰胺等也可应用。

（四）生物制剂及免疫治疗

对于难治性AOSD患者、cs-DMARDs及糖皮质激素治疗效果不佳患者，可使用生物制剂。

1.TNF抑制剂

包括依那西普、英夫利西单抗和阿达木单抗，对于慢性、多关节病变效果佳，也有AOSD合并心肌炎、心力衰竭治疗成功的病例报道。但仍需警惕注射局部反应、感染等药物不良反应。

2.IL-1拮抗剂

阻断IL-1，从而诱导缓解、预防复发。包括IL-1受体拮抗剂如阿那白滞素、利洛纳塞，以及IL-1β单克隆抗体卡那单抗。适用于全身型、难治性AOSD，对依那西普、英夫利西单抗等治疗效果不佳者。可单用或联合csDMARDs，可快速缓解病情，但骤然停药易致疾病复发。

3.IL-6受体拮抗剂

为临床难治性AOSD的又一选择，对全身型及关节炎型均具有较好的疗效。已有病例报道，对于TNF-α拮抗剂、阿那白滞素等效果不佳者，更换为IL-6受体单抗（托珠单抗）后病情得到缓解。

4.其他生物制剂

包括IL-18拮抗剂、选择性T细胞共刺激调节剂、抗CD20单克隆抗体、JAK抑制剂、IL-17拮抗剂等，均见于难治性AOSD的病例报道，尚缺乏大规模临床试验数据。