英文名称 ：familial Mediterranean fever

家族性地中海热（familial Mediterranean fever，FMF）是一种常染色体隐性遗传病。最早于1947年由Estren S等首先报道，可分为1型和2型。1型表现为反复发作的短暂的炎症反应和浆膜炎，包括发热、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎以及较少见的心包炎和脑膜炎；其症状轻重不一，即使在同一个家族中的不同患者之间临床表现的轻重也不尽相同；最严重的并发症为淀粉样变，可导致肾衰竭。2型FMF以淀粉样变为其首发表现，常致终末肾，需肾移植。

1992年，首次确认FMF的致病基因MEFV位于染色体16p13.3。MEFV基因有10个外显子，全长约10kb，m RNA为3.7kb。到2015年为止，已经发现了229多个突变位点，近半数已被证明与疾病相关，其中5个主要突变为外显子10上的M680I、M694V、M694I和V726A，以及外显子2上的E148Q。FMF传统上被认为是常染色体隐性遗传，但是最近越来越多的文章报告临床诊断为FMF的患者仅检测到一个突变，且认为单突变可能较以往认为的更为常见，可占到30%～62.3%；复合杂合占25.6%，纯合突变仅有15.2%。MEFV基因编码的蛋白称为pyrin，由781个氨基酸组成，分子量为86KD，包括四个功能结构域：由N端92个氨基酸组成的PYRIN结构域（pyrin domain，PYD）、一个B-Box锌指结构域、一个卷曲螺旋结构域（coiled-coil domain）和位于C端的B30.2结构域。Pyrin蛋白竞争性与ASC分子结合后可抑制NALP3-炎症复合体形成。MVEF突变系功能丧失性突变（loss-of-function mutations），FMF患者的MEFV基因mRNA表达较正常人明显减少，导致pyrin数量减少或功能改变，致使NALP3-炎症复合体过度活化，激活前炎症介质的合成（主要为IL-1β），产生炎症反应。

急性发作期有非特异性炎症指标的升高，包括白细胞升高、CRP和ESR升高，症状缓解后1/3患儿以上指标可降至正常，其余2/3患儿虽然以上各项炎症指标明显降低但仍高于正常。发作期可有一过性尿检异常，24小时尿蛋白持续＞0.5g提示肾脏淀粉样变。可疑淀粉样变时可行直肠活检或肾穿刺活检，显微镜下可见淀粉样物质沉积。部分病例遗传学检查可发现上述的MEFV基因突变，但是不推荐对先证者的无症状的同胞进行常规MEFV突变的检查。

FMF治疗的原则为积极控制发作和亚临床的炎症反应，预防长期并发症，改善生活质量和预后。一线治疗药物为秋水仙碱，其能有效治疗FMF，使发热、腹痛等症状减轻，可阻止60%的患者发作，20%～70%患者的发作减少；同时能抑制细胞内纤维样结构形成，预防淀粉样亚单位的细胞外聚集为成熟淀粉样纤维，从而预防FMF最严重的并发症—肾脏淀粉样变的进展，秋水仙碱治疗可将淀粉样变的发生率从48%降至1.7%。目前强调一旦诊断应尽可能早开始秋水仙碱的治疗，而且秋水仙碱的治疗并非一定要有基因的诊断。

秋水仙碱的起始剂量5岁以下儿童为≤0.5mg/d、5～10岁儿童为0.5～1.0mg/d、10岁以上儿童和成人为1.0～1.5mg/d。重度的FMF需要更高剂量的秋水仙碱以及更密切地随访，发作持续或存在亚临床炎症应增加秋水仙碱剂量，每年发作4次以上的患儿需要用秋水仙碱治疗，每年发作≥6次者秋水仙碱剂量可用至儿童2mg/d，成人3mg/d；有淀粉样变者应强化治疗，即应用最大剂量的秋水仙碱和生物制剂。秋水仙碱的主要不良反应为偶发的肌病和中毒性表皮松解样反应，其为严重并发症，应给予足够的重视并进行预防；尽管秋水仙碱为有丝分裂的抑制剂而且能够通过胎盘，但是未发现其致畸性，所以FMF女性患者怀孕后可继续应用。应用秋水仙碱治疗的FMF患者应定期监测肝酶，如肝酶升高至正常上限的2倍，应减少秋水仙碱用量并进一步检查原因；肾功能减退的患者药物毒性的风险增加，应仔细监测秋水仙碱的不良反应以及肌酸磷酸激酶（CPK），适当减少用药剂量。

FMF的其他治疗药物有ImmunoGuard、沙利度胺、TNF-a拮抗剂和柳氮磺吡啶，可用于对秋水仙碱耐药或过敏者；按医嘱服用最大耐受剂量的秋水仙碱仍无效者认为是秋水仙碱无反应或耐药，应考虑用生物制剂。目前推荐IL-1拮抗剂为FMF的二线治疗，也可选用TNF-α抑制剂。最近应用IL-1受体拮抗剂阿那白滞素治疗FMF安全而有效，应用剂量为每天或隔日100mg，不良反应轻微，如注射部位疼痛和下呼吸道感染；NSAIDs也可被用来控制发热和炎症。

最近欧洲抗风湿病联盟（EULAR）提出了FMF的管理指南，指出FMF最初的诊断和治疗方案的确定最好由具有FMF诊疗经验的医生进行。FMF治疗的最终目标是达到完全控制发作，并能将两次发作间期的亚临床炎症反应减少到最小。EULAR指出对于接受治疗的FMF患者应每6个月监测一次治疗的效果、不良反应和用药依从性；每次发作应寻找原因，发作期间应继续应用秋水仙碱和NSAIDs；在受孕、妊娠或哺乳期间不应停止服用秋水仙碱，但不包括羊膜穿刺术；一般情况男性患者受孕前不需要停药，但是如有罕见的无精症或少精症考虑与秋水仙碱有关，可暂时减少剂量，或必要时停药；FMF的慢性关节炎也需要加用其他治疗如DMARDs、激素关节腔内注射或生物制剂；持续的纤维肌痛，激素可缓解症状，或选择NSAIDs和IL-1拮抗剂，NSAIDs还可用于劳累性腿疼的治疗；如果患者病情平稳持续5年以上，且没有急性期蛋白（APR）的升高，通过专家会诊后可以考虑减少剂量，但仍需继续监测。