联合免疫缺陷是一组兼有抗体免疫缺陷和细胞免疫缺陷的临床综合征，其又可分为重症联合免疫缺陷病和部分性联合免疫缺陷病，临床病情变化较大，其诊断要点是婴儿早期出现致死性严重感染。

（一）严重联合免疫缺陷病（severe combined immunodeficiency，SCID）

是以各种获得性免疫功能都明显丧失为特征的先天性疾病，若不移植免疫活性组织以重建免疫，或无菌隔离，患者将均在1岁以内夭折。

1.常染色体隐性遗传的SCID

1958年在瑞士最早报道，故又称瑞士型SCID。病因是由于细胞内激酶Jak3基因突变。患儿在生后最初数月内就频繁发生中耳炎、肺炎、败血症、腹泻和皮肤感染。接着出现消瘦、生长停滞，还可发生白念珠菌、卡氏肺孢子虫、巨细胞病毒等条件性感染或在接种活疫苗后出现的全身性疫苗病。患儿常因不易确诊或缺乏有效治疗而死亡。这类患儿缺乏排斥非己组织的能力，处于移植物抗宿主病（GVHD）高危状态。通过胎盘的母亲免疫活性细胞或输注了含有HLA抗原不一致的淋巴细胞的血制品，都可发生GVHD。

免疫学检查发现血清Ig水平很低或缺如，接受抗原免疫后也不产生抗体。细胞免疫功能几乎全无，淋巴细胞＜1.2×10⁹/L（1200/mm³），CD3阳性细胞低于10%，对丝裂原或同种异型细胞的增殖反应极低或没有，不出现皮肤迟发型超敏反应，对非己组织不能排斥。典型患者的胸腺都小于2g，且常常尚未降到颈部。镜下胸腺缺乏皮髓差别，几乎见不到胸腺淋巴细胞，且往往没有哈氏小体。淋巴结的滤泡和副皮质区都见不到淋巴细胞。扁桃体、腺样体和肠集合淋巴小结都极度发育不良甚至缺如。推测本型SCID的发病机制为T及B细胞发育成熟不良。近来发现本型SCID中有不少患者RAG（recombination activating genes）-1或RAG-2突变患者几乎无T无B但NK细胞增加。

治疗方面丙种球蛋白替代疗法不能阻止SCID病程恶化，但予以HLA基因型一致的或D位点相配的异体骨髓移植能使患者的免疫缺损得以纠正。输入D位点不相配的骨髓细胞几乎都发生致死性的GVH病。骨髓移植的剂量各家不一。一般是静脉注入（有人作腹腔注入）有核骨髓细胞10⁶～10⁸/kg，也有注入10³/kg而获得成功的。即使选择主要组织相容抗原（HLA抗原）完全相同的供者，还有次要组织相容抗原的差异，仍有发生GVHD的可能。因而对SCID患者在移植同型骨髓的第1、3、6、11天分别给予甲氨蝶呤（MTX）10mg/m²静脉注射，以防止或减轻术后的GVH反应。在术前不必给予任何免疫抑制措施。近年来已有移植除去T细胞的HLA半匹配骨髓或CD34+细胞而获免疫重建的报道。

2.X-连锁隐性遗传SCID

临床表现、免疫检查所见以及病理改变均与常染色体隐性遗传性相似。唯这类患者往往具有正常B细胞，已知X-连锁的SCID是由于白介素2受体（IL-2R）和IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21共有的γ链突变，主要使T细胞成熟缺陷。因而在治疗上除骨髓移植有良效外，移植小于14周龄的胎儿胸腺，或注射体外培养的胸腺上皮细胞也可能取得一些短期疗效。

3.腺苷脱氨酶缺陷（adenosine deaminase，ADA deficiency）

约20%SCID是ADA缺陷所致。ADA存在于红细胞、淋巴细胞、羊水细胞及肝、肾、肺等脏器组织中，但以淋巴样组织和淋巴细胞中的酶活性最高，T细胞内的含量更高于B细胞。当ADA缺陷时脱氧腺苷（deoxyadenosine）和它的三磷酸盐将大量堆积，从而抑制DNA合成，对淋巴细胞呈毒性作用。不少患者的淋巴细胞于生后就明显低下，T、B细胞功能缺陷；也有的患者淋巴细胞波动于正常与低下之间，到2岁以后，甚至到4岁后才起病，出现淋巴细胞逐渐减少。患者的胸腺中能见到一些哈氏小体。此外，多数患者尚可出现骨骼系统的发育异常，表现为肋骨前端凹陷外翻、脊椎扁平、长骨干骺端不整齐、骨盆畸形等。本症属常染色体隐性遗传，是因位于20号染色体上的ADA编码基因突变导致ADA缺陷。HLA型一致的同胞骨髓移植可部分或全部地纠正ADA缺陷患者的免疫缺损，每2～4周输注一次X线照射（2500rad）过的红细胞可使一部分患者获得临床和免疫学改善。本症已有经基因治疗而获免疫重建的报道。

4.网状组织发育不全（reticular dysgenesis）

这是一种伴白细胞低下的SCID，1959年首次描述一对同卵双生男婴，他们的血和骨髓中完全缺如淋巴细胞、粒细胞和血小板减少。我国于1983年也报道1例。如不进行骨髓移植早期就会死于全身感染。本症是常染色体隐性遗传，造血干细胞和T、B细胞成熟缺陷。患者血清中各类Ig都非常低，淋巴细胞对丝裂原的刺激无反应，胸腺重量低于1克，无哈氏小体，没有或偶见胸腺细胞。

（二）X-连锁高IgM综合征（X-linked hyper IgM syndrome，HIGM）：CD40配体缺陷

诊断依据为：①抗体形成受损，患者有完好的IgM类抗体应答，而无向IgG类抗体转换的功能，血清IgM（有时还有IgD）水平增高或正常，而IgG和IgA明显低下，外周血中只有带IgM和IgD的B细胞；②大部分患者合并反复的或持续的中性粒细胞低下、血小板低下和溶血性贫血；③循环T细胞正常。

已经明确X-连锁HIGM的遗传缺损为表达在活化T细胞上的CD40配体（L）的编码基因（位于Xq26）发生突变，使大多数患者的T细胞上无CD40L表达，或患者表达无功能的CD40L；从而不出现由IgM向IgG，IgA转换所必需的CD40L与CD40（即T与B）的结合或无能结合。HIGM为男性发病。6个月～2岁起反复上呼吸道感染、中耳炎、肺炎等。病原微生物可以是化脓性细菌、卡氏肺囊虫、念珠菌及巨细胞病毒病毒感染。由于抗原连续刺激B细胞产生IgM，患者扁桃体、淋巴结、肝脾可增大。自身抗体的作用可以导致血小板减少、溶血性贫血及甲状腺功能减退等表现。约有50%的患者有间断或持续性的中性粒细胞减少，并出现反复口炎或口腔溃疡。实验室检查发现：B细胞数量正常，B细胞表面IgM、IgD正常，其他种类Ig减少或缺如；血清IgG、IgA、IgE水平降低，IgM正常或增高，特异性抗体通常是IgM。大多数患者T细胞数量、亚群和淋巴细胞增殖功能正常。流式细胞仪T细胞CD40配体减少或缺如。经IVIG可以使患者反复感染得到改善，患者最终往往死于严重感染。

（三）嘌呤核苷磷酸化酶缺陷（purine nucleoside phosphorylase，PNP deficiency）

PNP是嘌呤分解代谢途径中的一种酶，广泛存在于人体细胞中。缺乏PNP可导致去氧三磷酸鸟苷（dGTP）堆积而抑制细胞增殖，特别是T细胞尤为敏感，因而较B细胞受到更为严重的损害。1975年首例报道PNP缺乏伴细胞免疫缺陷病，此后又发现不少过去认为是Nezelof综合征（T细胞明显减少，功能缺陷，血清Ig不低，多数患者有不同程度的抗体生成缺陷）的患者缺乏PNP，患者家庭成员调查结果符合常染色体隐性遗传，PNP编码基因在14号染色体。本症起病较DiGeorge综合征晚，有些NP缺乏患者在婴儿早期接种活疫苗或输注未经辐射的全血后无异常反应，到了婴儿晚期才会出现活疫苗接种后的全身性致死性合并症；发生输血后的移植抗宿主反应（GVH）等细胞免疫严重缺陷的表现。患者常有反复或慢性的肺部感染，口或皮肤白念珠菌病和慢性腹泻，易患重症进行性水痘，没有特征性的骨骼异常。除反复感染外，血和尿中的尿酸含量明显减少是发现本病的重要线索。血清Ig水平可不低，抗体生成可能受影响，迟发型皮肤试验阴性，对PHA和同种异型抗原的T细胞增殖反应很差或缺如，仅个别病例应用输注洗涤过的正常红细胞作为PNP酶的替代疗法见效。

（四）主要组织相容复合体Ⅱ类分子缺陷（MHC class Ⅱdeficiency）

表现为婴儿腹泻、生长停滞的一种常染色体隐性遗传的综合征。是由于HLA-D区基因不能转录，导致细胞表面缺乏MHCⅡ类分子，特别是CD4⁺的T淋巴细胞功能明显受损，引起严重的细胞免疫缺陷和辅助B细胞抗体生成功能低下，血清Ig减少。循环淋巴细胞数正常，但CD4⁺T细胞减少。