药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）是指在疾病的预防、诊断、治疗或患者身体功能恢复期，所用药物在正常用量情况下，因药物本身的作用或药物间相互作用而产生的与用药目的无关的一种有害且非预期的反应。该定义排除有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应。若这种ADR主要表现为皮肤和/或黏膜上的急性炎症反应则称为药疹（drug eruption）或药物性皮炎（dermatitis medicamentosa）。

药物不良反应多数是自我报告的，其发生率往往被低估。近来，建立药物不良反应自动监测程序已成为突出的需求。尤其在三级医院，通过国际疾病标准分类（International Statistical Classification of Diseases，ICD）代码和自然语言处理系统，有望实现药物不良反应的自动监测。

药物种类繁多，用药途径不同，体质又因人而异，因此ADR发生的原因也是复杂的。几乎所有的药物都可引起不良反应，只是反应的程度和发生率不同。美国2011年的一项研究表明，男性患者由抗凝血药物引起的不良反应发生率较高，而女性患者由阿片类药物和麻醉剂引起的不良反应比男性患者发生率高。在65岁以上的老年人中，约0.8%的患者至少经历过1次药物不良反应，最常见的引起不良反应的药物是类固醇激素、抗生素、阿片类药物和麻醉剂、抗凝血药物。

随着药品种类日益增多，ADR的发生率也逐年增加。ADR有时也可引起药源性疾病，除少数人自服药物外，ADR主要由医师给药所引起，所以有些药源性疾病也属医源性疾病。虽然有些ADR较难避免，但相当一部分是由于临床用药不合理所致。

根据导致不良反应的原因，可以分为两类：①由于增强的药理作用所致。这种不良反应是剂量依赖性和可预测的，大约占所有不良反应的80%。如使用抗凝剂华法林所致的出血，或使用地高辛所致的恶心等。②特异质反应（idiosyncrasy）。这种不良反应是不可预测的，常规毒理学筛选不能发现，主要由机体特异性的原因所致。上述两类不良反应的分类是20世纪70年代提出的，随后即提出不能用上述原因解释的不良反应，有学者提出归为第三类不良反应，其特点是发生率高，用药史复杂，没有明确的时间关系，潜伏期长。总之，导致不良反应的原因众多，既有药物方面的原因，也有机体方面的原因。

许多ADR属于过敏反应（allergy），但也有不少是通过非过敏反应机制而发生。前者属于真性过敏或免疫反应，其发生为非剂量依赖性，与药理作用无关，且有些仅发生于少数特应性易感者，称之为不可预测性ADR；后者的发生大多数与剂量相关，与所知的药理作用有关，并且在所有人中均有可能发生，称之为可预测性ADR。

（一）过敏反应

绝大多数药物进入体内后必须经过“生物活化”（bioactivated）或代谢成化学反应产物，才可发挥它应有的药理作用。在大多数情况下，反应性代谢物通过解毒（生物灭活），药物从非极性脂溶性化合物变为易于排出的极性水溶性化合物。然而，在药物代谢出现异常情况下，代谢物未能得到充分的解毒，则可导致直接的毒性作用（direct toxicity）或免疫介导超敏反应（immune-mediated hypersensitivity）。前者致反应性代谢物与蛋白质或核酸结合，引起细胞坏死或基因变异；后者则表现为反应性代谢物作为半抗原与细胞性巨分子共价结合引发免疫反应。这种免疫反应可以是直接针对半抗原、半抗原-载体复合物或药物与蛋白质结合形成的新的抗原决定簇，引发的反应可以是抗体介导的、T细胞介导的或两者兼有。

通过反应性药物代谢物介导的ADR的发生和发展及其临床表现取决于多种因素，包括药物的化学性质、药物代谢的个体差异以及靶细胞巨分子特性等。一种反应性代谢物究竟将会引起直接毒性还是引发免疫介导过敏反应常不能预测。

皮肤作为人体上的最大器官，在药物代谢中有着举足轻重的作用，一方面皮肤含有参与药物代谢酶的细胞，如中性粒细胞、单核细胞及角质形成细胞；另一方面皮肤也是一免疫活性器官，含有朗格汉斯细胞（Langerhans cell）及树突状细胞，起到药物抗原决定簇的抗原递呈作用。药物的代谢活性与皮肤免疫应答反应的结合可能说明为何皮肤是ADR中最常受累的器官。

（二）非过敏反应

1.药理作用

如烟酸引起的面部潮红，米帕林（阿的平）引起的全身皮肤黄染，糖皮质激素引起的中枢性兴奋，抗组胺药、镇静安眠药引起的嗜睡等。这类反应主要是由于药物本身的一些药理特性所致。

2.毒性作用

如甲氨蝶呤引起的肝脏损害和骨髓造血功能抑制，氯霉素引起的血液白细胞减少，链霉素引起的听力障碍，阿司匹林直接刺激胃黏膜引起的胃出血、胃溃疡等。这类反应主要是因为所用剂量过大，也有可能和患者的肝肾功能不全有关。

3.特异质反应（idiosyncrasy）

如奎宁引起的耳鸣，磺胺类药引起的溶血性贫血等。这类反应仅发生于极少数在遗传上存在某些异常因素的人。

4.累积性反应和沉积作用

如长期接触多环芳香烃类或三价砷化物引起皮肤角化及上皮癌，芳香胺药物、食品添加剂诱发膀胱或肝脏肿瘤，磺胺结晶阻塞肾小管引起血尿、尿少甚至尿闭等。

5.光感作用

有些药物服用后，经曝光（主要是紫外线）后引起光化学反应（光毒性或光变应性），从而导致光敏性药疹的发生，如磺胺类药、四环素、氯丙嗪、异丙嗪、普鲁卡因、灰黄霉素、D860、氢氯噻嗪、长春碱、氯氮䓬和某些中草药等。

6.生态失衡（ecologic imbalance）或菌群失调

如长期单独或联合应用大量抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂等，可产生下列情况：①抗生素特别是广谱抗生素的大量应用，可使肠道菌群之间失去平衡，以致平常存在的条件致病菌，如白念珠菌繁殖，产生皮肤或内脏白念珠菌病；②当产生维生素K的菌群被毁灭后，可引起紫癜；③有些浅部真菌被刺激后，活力增强，即使在冬季也可发生平常难以见到的大面积体癣。这类因生态失衡所引起的现象又称为药物的继发反应或间接反应。此外，药物的耐药反应和成瘾反应亦常归属于药物的继发反应。

7.酶系统的紊乱

很多药物的作用强度和持久性，受肝微粒体（microsomes）中药物代谢酶活性的影响。某些人由于肝乙酰化缺陷，虽应用正常剂量的异烟肼，亦因乙酰化缓慢使其在体内积蓄中毒而引起周围神经病变。

8.耐受不良（intolerance）

在用药过程中出现的一种患者体质上的个体差异。少数人在使用少量洋地黄时即可出现洋地黄化的表现。

9.生物向性

某些药物对某些组织和器官有特殊的亲和力即生物向性，因而发挥其伤害作用如砷剂易伤肝，汞剂易伤肾，大量锑剂易伤心脏，大量抗癌药物易损伤造血系统，奎宁、链霉素特别是双氢链霉素、卡那霉素等易损伤听觉器官等。

10.诱发某些皮肤病

如肼屈嗪、普鲁卡因胺、异烟肼、苯妥英钠等可诱发系统性红斑狼疮样综合征，D-青霉胺、卡托普利等可诱发天疱疮综合征。

（三）影响因素

1.遗传及体质因素

近年研究资料显示遗传因素是一些重症药物反应的预测标志，如对抗HIV药物阿巴卡韦（abacavir）过敏与HLA-B^∗5701高度相关；在中国汉族人中卡马西平引起的史-约综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）或中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）与 HLA-B^∗1502密切关联。在抗结核药物诱发的药疹中亦显示遗传的多态性。个人有过敏性疾病史者，其药物过敏发生率较无过敏史者高4~10倍；亲代有过敏史者，药物过敏发生率较亲代无过敏史者高1倍；有特应性体质家族史者，其青霉素过敏性休克发生率比无特应性体质家族史人群高2~3倍。此外，对于有过敏体质的人，同一种药物的反复频繁应用，或几种药物的联合应用，引发药物反应的可能性势必增加，出现交叉过敏或多元性过敏。

此外，机体其他因素也影响药物作用。营养不良或贫血者应用一些免疫抑制剂或抗癌药易发生ADR；精神紧张、情绪不佳者用药也易发生 ADR；年龄，如老年人或儿童容易发生ADR；某些病理状态也可能影响药物作用，如肝肾功能减退时，易发生ADR。

2.药物化学特性

药物的化学结构不同，其致敏性不同。一般而论，高分子量生物制品较低分子量化学药物容易致敏；有机性化学药物较无机性化学药物容易致敏；人工合成药物较天然药物容易致敏；重金属盐类药物较轻金属盐类药物容易致敏；在卤素化学药物中，碘化物较溴化物容易致敏，而氯化物极少致敏。

此外，一种药物导致过敏，并非决定于该药物的全部组成部分，而往往只决定于该药中某一特定的化学结构，即抗原决定簇（antigenic determinant）。因此，在一些不同药物之间由于具有相同的抗原决定簇，即可发生交叉敏感（cross-sensitivity），如磺胺与普鲁卡因，均具有苯胺结构，氯丙嗪与异丙嗪，均具有吩噻嗪结构。青霉素与第一代头孢菌素发生交叉过敏率可高达50%以上，而与第二代、第三代发生交叉过敏的概率则明显减少。

3.制剂

如油剂青霉素较水剂青霉素容易致敏，非结晶型胰岛素较结晶型容易致敏，据分析这种情况可能与其赋形剂有关。事实上，几乎所有药物制剂多含有多种不同的赋形剂或添加剂，其中诸如某些高分子油脂、溶媒等都有可能成为致敏因素。药物制剂中因制作工艺问题可能混入某些杂质，亦可能成为引发ADR的潜在因素。

4.给药途径

一般而言，药物外用比内服比较容易引起反应，如磺胺类、抗组胺类药物即有此情况；注射比口服较易引起反应，如抗生素类。皮肤试验（划痕、皮内）、眼结膜滴药偶可引起过敏性休克等严重反应。

5.用量与疗程

用药剂量过大可能引起ADR甚至致死。一些药物即使毒性较低，但若需长期用药者，如一些癌症患者接受化疗药物，因长期应用而引起各种ADR也相当多见。

6.外界环境

如病毒感染可导致患者对氨苄西林发生过敏反应；部分药物用后经日光、紫外线照射后可诱发光毒性或光敏性药疹。

（一）基本治疗

1.停用一切可疑的致病药物

这是ADR发生后应当立即采取的措施，如同时在应用几种药，则应根据药物的致敏特性、潜伏期及临床反应加以分析，区别对待。

2.加强支持疗法

其目的是让患者尽可能避免各种次生的有害因素，使患者顺利渡过危险期以利于康复。具体措施包括卧床休息，适宜的室温和光线，富于营养的饮食，严格消毒隔离，防止继发感染，加强排泄和延缓药物的吸收等。如有情绪不稳，宜予善意解说，消除顾虑。

（二）对症治疗

1.轻型药疹

酌情选用1或2种抗组胺药物、维生素C、葡萄糖酸钙等非特异性抗过敏药物即可。如皮疹较多，瘙痒明显，或伴低热者，除上述药物外，可加用泼尼松，按0.5~1mg/（kg•d）分3~4次口服，直至皮疹停止发展时再逐步减量。

2.中、重型药疹

指皮疹广泛、明显，伴38~39℃或更高热度，毒性症状明显和/或伴内脏损害者，包括重症多形红斑、大疱性表皮坏死松解型、剥脱性皮炎、药物超敏综合征以及其他类型中症状严重患者。鉴于中、重型药疹患者病情较重，易出现并发症，必须及早治疗。对危重患者，尚需组织力量进行抢救。

（1）糖皮质激素：

应及早、足量使用。常用氢化可的松（或琥珀氢化可的松）200~500mg或甲泼尼龙40~120mg加入至5%~10%葡萄糖液1 000~2 000ml，静脉滴注，每日1次或分2次给予。对危重患者有时采用大剂量糖皮质激素冲击疗法（pulse therapy）。

在应用激素治疗中必须注意以下几点：①静滴速度宜缓慢，必要时需保持24小时连续滴注；②疗程中勿随意改换制剂品种；③勿突然改变给药途径，如欲改变应采取逐渐更迭方式；④当病情稳定、好转，激素减量宜采取逐步递减，即每次减量应为当日总量的1/10~1/6，每减1次应观察3~4天再考虑下一次减量；⑤病程迁延易反复者需酌情用一段时间维持量；⑥密切注意可能发生的激素不良反应。

（2）抗生素：

及时有效地控制伴发感染对重型药疹至关重要。原则上宜选用一些相对而言较少致敏且抗菌谱较广的抗生素。但需要注意的是药疹患者原已处于敏感状态，即使采用与敏感药物在结构上完全不同的药物，亦可能诱发新的过敏反应。如患者一般情况较好，且无任何伴发感染的迹象，可不必加用抗生素。

（3）维持血容量及电解质平衡：

根据皮损渗液情况、尿量及进食情况及时调整补液量。定期测定血钾、钠、钙、磷、氯化物，如有异常及时纠正。酌情输新鲜全血、血浆或白蛋白，既可维持一定的胶体渗透压，又可提高机体抗病能力。

（4）免疫球蛋白：

免疫球蛋白静脉滴注（IVIG）疗法主要用于重型ADR，尤其是大疱性药疹患者。常与激素联合应用。用量按 200~800mg/（kg•d）计算，连用 2~5 日。

（5）血浆置换疗法：

主要用于重症患者，常可控制病情发展，据报道，经采用者改善率可达80%。

（6）局部外用治疗：

①皮肤损害：如无渗液糜烂，可外扑含5%硼酸的扑粉，每日3~4次，不单扑在皮疹上，床单上也应该撒满扑粉，以利皮疹的保护、散热、干燥、消炎和止痒。根据渗液程度，采用间断性或连续性湿敷；待急性炎性反应减退，渗出减少，可改用0.5%新霉素软膏油纱布敷贴，每日更换1次；如皮损完全干燥，脱屑可搽单纯霜，直至痊愈为止。②眼损害：用3%硼酸水或生理盐水清洗，清除炎性渗出物，每日早晚各1次；用醋酸氢化可的松眼膏。对眼黏膜损害的治疗与护理必须重视，否则有可能引起视力减退、眼睑粘连，甚至有失明的危险。③口腔及外生殖器黏膜损害：用硼酸液清洗，每日2~4次。口腔还可用复方硼砂液或碳酸氢钠液漱口，每日数次，外搽口腔溃疡涂膜或撒青黛散、珠黄散，如有念珠菌感染，外搽制霉菌素涂剂。外生殖器黏膜损害还可以搽黏膜溃疡膏等。

每种药物都存在出现不良反应的可能，用药时必须权衡利弊。用药不仅要考虑治疗疾病，还要考虑对患者生活质量的影响。用药过程中如遇患者突然发生的各种不适表现，应及时停用所服药物，并及早干预。医务人员应当：①在每次处方前详细询问患者本人及家族过敏史；②严格掌握用药指征，切忌无的放矢，滥用药物；③熟悉所用药物的药理特性及其化学结构，以防交叉过敏；④用药期间注意各种ADR的预警表现，如皮肤瘙痒、发热、全身不适、皮疹等，一旦出现，应立即停药观察；⑤已发生过ADR，特别是过敏性反应者，应在其病历卡上标明反应日期、类型及致敏药物。另外，应当通过多种途径和方法对ADR进行监测。