血栓是血液成分在血管或心脏内膜表面形成的凝块或沉积物。血栓栓塞性疾病指由于先天遗传性或后天获得性原因，导致患者止血和抗血栓机制失衡，引起血凝块阻塞血管的疾病。高凝状态包括一系列引起病理性血栓形成倾向和血栓形成风险的遗传或获得性病变，亦称为前血栓形成状态。血栓并非一种永久的结构，它经历延伸和滋长、溶解、机化、再通和钙化、栓塞不同的病理过程，该组疾病是当今世界上致病、致畸、致死的主要原因。

早在1845年德国病理学家Virchow就提出血栓形成机制三要素学说，即血管壁的损伤，血流的紊乱和血液成分的异常。在此基础上，经过多年的临床和实验研究，并随着近年来分子生物学、免疫学和生物化学的发展，对其发病机制有更丰富的认识。

（一）血管壁的损伤

引起血管损伤的原因包括机械因素（血液流动产生的切变应力、血管内压力及机械性损伤）；化学物和代谢产物；感染因素（细菌、病毒及内毒素血症的作用）及免疫因素。

1.血管内皮细胞的抗血栓形成作用

（1）生成和释放促进血管松弛的物质：主要包括内皮衍生松弛因子（endothelial-derived relaxing factor，EDRF）和前列环素I₂（prostacyclin I₂，PGI₂）。EDRF实质是内皮衍生的一氧化氮（NO），它激活血小板鸟苷酸环化酶，使cGMP增加；PGI₂是内皮细胞磷脂代谢产物，它与血小板膜上相应受体结合，激活腺苷酸环化酶，使cAMP增加。cGMP和cAMP协同可发挥舒张血管及抑制血小板聚集作用。

血管内皮细胞结构和功能完整时，血小板对管壁是排斥而被动进入循环的，PGI₂和NO作为强烈的血管扩张剂在局部起到了对血小板的抑制作用。但在血管损伤处，这些活性物质减少，为血小板的黏附聚集提供了基础。

（2）生成和释放抑制血小板黏附和聚集的物质：除EDRF和PGI₂外，血管内皮细胞上ADP酶能水解血小板诱聚剂ADP，生成AMP和腺苷，后者具有抑制血小板聚集的作用。

（3）生成抗凝类物质：血管内皮细胞膜表面结合的大量硫酸乙酰肝素；分泌抗凝血酶（antithrombin，AT）；合成分泌凝血酶调节蛋白（thrombomodulin，TM）；产生组织因子途径抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）及细胞表面分布蛋白C（protein C，PC）受体。上述物质均抑制血栓形成。

（4）释放促进纤溶活性的物质：血管内皮细胞合成和分泌组织型纤溶酶原激活剂（tissue plasminogen activator，t-PA）和尿激酶型纤溶酶原激活剂（urokinase type plasminogen activator，u-PA），完整的血管内皮细胞表面存在t-PA和纤溶酶原受体，两者能促进纤溶活性。

（5）血管内皮细胞可摄取或破坏促进血小板聚集的物质，如5-羟色胺。

2.血管壁的促血栓形成作用

（1）内皮细胞产生内皮素-1（endothelin-1，ET-1）：ET-1是目前所知最强烈的缩血管物质。

（2）血管内皮细胞合成和分泌黏附分子：包括von Willebrand因子（vWF），Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型胶原及凝血酶敏感蛋白（thrombospondin，TSP），纤维连接蛋白（fibronectin，Fn）。vWF是参与血小板与血管基底膜黏附的主要蛋白。

（3）内皮细胞产生血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）：PAF是迄今所知最强的血小板诱聚剂。

（4）血管内皮细胞表达组织因子（tissue factor，TF）：TF是跨膜糖蛋白，在血管外层的平滑肌细胞、成纤维细胞、星形细胞和树突状细胞可恒定表达，以备止血。而正常情况下，血管内皮细胞、单核细胞、中性粒细胞及巨噬细胞不表达TF活性，在病理因素（缺氧、内毒素、IL-1、TNF等）作用下，可启动血管内皮细胞和单核细胞TF诱导性表达，导致血液凝固。

（5）血管内皮细胞表达Ⅺ/Ⅺa活性，并结合活化的Ⅹ（Ⅹa）加速内皮细胞表面凝血酶原的激活。

（6）血管内皮细胞合成分泌纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）。

血管壁的损伤主要导致其抗栓和促栓机制失衡，如促进血小板的黏附聚集和活化（vWF、Fn、PAF释放增多）；血管壁的痉挛（ET-1增多，PGI₂和EDRF减少）；促凝活性增强（TF表达）；抗凝活性下降；纤溶机制异常。

（二）血流的紊乱

血液是一种非牛顿流体，即血流缓慢（低切变应力）导致血黏度升高，而黏度升高加重血流缓慢。凝血因子局部的堆积，单核巨噬细胞系统清除作用受限，易形成静脉血栓。当血流速很快（高切变应力），在血管分叉处易形成湍流，造成血管壁损伤、内皮下胶原的暴露、红细胞内ADP的释放及血小板的活化，易形成动脉血栓。

（三）血液成分的改变

1.血小板的变化

血小板膜表面糖蛋白（GP）Ⅰb在血小板静息的状态下即可与vWF结合而发生黏附反应，而血小板聚集必须依靠血小板的活化才能实现，GPⅡb/Ⅲa的表达是血小板活化的基础。血小板激活方式有三种：①释放5-HT或ADP。血小板受ADP刺激后，GPⅡb/Ⅲa的表达；接触产物生成活性（CFPA）和胶原诱导的凝血活性（CICA）从血小板膜磷脂成分释放，分别激活因子Ⅻ和因子Ⅺ，参与凝血反应。②依赖于花生四烯酸代谢过程中TXA₂的产生。TXA₂激活的血小板磷脂酰丝氨酸由膜内向外翻转，形成PF₃，启动凝血过程。③胶原和凝血酶刺激血小板释放PAF，促进纤维蛋白原和GPⅡb/Ⅲa的结合。

活化的血小板胞质中Ca²⁺浓度升高后，其促凝作用体现在以下几个方面：①磷脂酰丝氨酸通过磷脂翻转酶的作用从膜内侧转移到膜表面，与凝血因子Ⅹ、Ⅸa、Ⅷa、Ⅴ相互作用形成凝血酶原酶，从而启动血小板表面的凝血反应。②GPⅢa上的纤维蛋白原受体在静息血小板上是通过凝血酶原上的RGD与凝血酶原结合，在血小板活化时，结合在GPⅢa上的凝血酶原迅速被纤维蛋白原取代后，快速形成凝血酶。③活化血小板表面存在的效应细胞蛋白酶受体-1（effector cell protease receptor-1）能与FⅩa结合，参与凝血反应。④活化的GPⅠb可激活FⅪ。

血小板由诱导剂和血流切变应力两个方面引起聚集。诱导剂可分为：①弱作用：ADP、儿茶酚胺、血管升压素；②中等作用：TXA₂；③强作用：凝血酶、胶原、PAF。切变应力引起血小板聚集包括以下两种情况：在低切变应力（18mN/mm³）下，GPⅡb/Ⅲa、纤维蛋白原、Ca²⁺参与聚集过程；在高切变应力（108mN/mm³）下，除 GPⅡb/Ⅲa、纤维蛋白原、Ca²⁺外，尚有GPⅠb和vWF参与。

血小板功能亢进是引起血栓形成的常见原因，具体表现在：血小板对诱导剂的敏感性升高；释放反应增强（TXA₂、PF₄、β-TG的作用）；血小板抗纤溶活性增强（血小板合成释放PAI-1，TGF-β加强内皮细胞合成PAI-1）。凡是血管内皮损伤、血流切变应力改变、某些药物和各种疾病（SLE、TTP、DIC、HUS和冠心病等）都可导致血小板活化而形成血栓。

血小板膜糖蛋白基因变异与血栓形成也有一定的关系，GPⅢa基因的PL^A2多态性与血栓形成之间相关；GPⅠa基因的α2多态性及GPⅠbα的Ko多态性、可变数目串联重复序列（VNTR）、Kozak多态性均与血栓形成有关。

2.凝血因子异常

研究表明，纤维蛋白原增加（肥胖、糖尿病、高脂血症等）、因子Ⅶ活性增高（吸烟、口服避孕药、饮酒）是动脉粥样硬化血栓形成的两大独立危险因素。纤维蛋白原及因子Ⅶ结构异常，手术和创伤使凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ升高均有利于血栓形成。先天性凝血因子Ⅴ、Ⅷ增高患者常伴有自发性血栓形成倾向。

3.抗凝系统减弱

先天性AT减少或缺乏、获得性AT消耗过多、蛋白C和S缺乏症以及肝素辅因子Ⅱ（HC-2）缺乏，均有利于血栓形成。

4.纤溶活性过低

先天性因子Ⅻ缺乏症导致患者纤维蛋白溶解系统的内激活途径缺陷；广泛的内皮细胞损伤导致t-PA释放耗竭；大手术和严重创伤时纤溶抑制物（α₂巨球蛋白）增多；异常纤维蛋白原对凝血酶反应差，形成纤维蛋白缓慢，但形成的异常纤维蛋白对纤溶酶不敏感等因素均易造成血栓性疾病。

5.白细胞因素

白细胞在正常情况下对血管内皮黏附作用轻微，在病理情况下明显增加。粒细胞和单核细胞表面都有黏附受体，可增加白细胞对内皮的黏附作用，黏附后又释放一系列血管毒性物质（如中性弹力酶、白三烯、氧化物质、IL-1、TNF、胶原酶等），降低了内皮细胞抗栓功能；病理情况下单核细胞表面可诱导性表达TF，启动凝血反应。急性早幼粒细胞白血病，病态的早幼粒细胞释放促凝物质，诱发DIC。

6.副凝现象

指体内非凝血酶依赖性的类纤维蛋白沉积过程。在体内血流较快部位，虽然有凝血酶的产生及纤维蛋白单体的形成，但由于稀释作用，纤维蛋白稳定因子浓度较低，纤维蛋白单体可与纤维蛋白原或纤维蛋白较大的降解产物形成可溶性纤维蛋白单体复合物。这些复合物可以被单核巨噬细胞系统吞噬，在微循环中沉淀下来。PF₄、中性粒细胞释放的某些蛋白质均可使纤维蛋白单体从可溶性纤维蛋白单体复合物中解离出来，并通过氢键而聚合沉淀，形成微血栓。

血栓的主要构成为血小板、白细胞、红细胞和纤维蛋白。按性质与组成可分六类：血小板血栓、白色血栓、红色血栓、混合性血栓、微血栓、感染性血栓。仅以血小板聚集而成的栓子常发生于微血管；血小板栓子伴有纤维蛋白构成白色血栓，见于动脉粥样硬化斑块；红色血栓多发生于静脉，局部血流缓慢为先决条件；混合血栓最常见，包含所有四种成分，可见于动脉、静脉，或心脏部位；微血栓有紧密的纤维蛋白束组成，主要见于DIC；感染性血栓以内皮损伤为基础，血栓中有白细胞或细菌的聚集。临床上将血栓分为动脉血栓、静脉血栓、动静脉血栓和微血管血栓，一般而言，血小板活化是动脉血栓形成的基础，凝血-抗凝异常/血流缓慢易造成静脉血栓。血栓栓塞性疾病的临床分类见扩展阅读16-7-14-1。

扩展阅读16-7-14-1  血栓栓塞性疾病的临床分类

广义而言，血栓栓塞性疾病的防治主要包括药物治疗和外科手术、介入治疗，前者常用药物主要包括抗血小板、抗凝和溶栓药物；后者包括手术取栓、腔静脉介入下导管接触性溶栓和机械性消栓、临时或永久性腔静脉滤器植入治疗等。本部分重点讨论药物治疗。

（一）抗血小板药物

血小板激活方式主要有三种，ADP受体的兴奋、花生四烯酸代谢、PAF的释放，所造成的结果包括GPⅡb/Ⅲa的表达、PF₃的形成和凝血过程的启动。因此封闭ADP受体、阻断花生四烯酸的代谢、拮抗GPⅡb/Ⅲa是抗血小板治疗的重点。抗血小板药物的分类见扩展阅读16-7-14-4。

扩展阅读16-7-14-4  抗血小板药物分类

1.阿司匹林

不可逆地抑制环氧化酶1和环氧化酶2，从而阻断TXA₂的合成。这种作用持续血小板的一生，约7~10日。目前多数人认为以小剂量，即50~100mg/d已经足以抑制血小板聚集，个别患者可应用300mg/d，但再大剂量可抑制血管内皮细胞花生四烯酸的代谢，PGI₂的合成减少，反而有利于血栓形成。

2.双嘧达莫

能抑制ADP诱导的血小板聚集，使血小板cAMP增高；增强动脉壁合成前列环素；促进NO的释放。应用剂量口服25~50mg，每日3次，也可200~400mg/d加生理盐水或5%葡萄糖滴注。

3.ADP受体阻断药

代表药物为氯吡格雷（clopidogrel），氯吡格雷通过选择性抑制ADP与其血小板受体的结合及继发于ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化而抑制血小板聚集；氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其他激动剂诱导的血小板聚集；氯吡格雷通过不可逆地修饰血小板ADP受体发挥作用，使暴露于氯吡格雷的血小板的寿命受到影响。常用剂量为75mg/d，在心绞痛、闭塞性周围动脉疾病及缺血性脑卒中的患者中显示出良好的疗效，该药的不良反应包括出血，胃肠道反应如腹痛、消化不良、胃炎和便秘，皮疹和其他皮肤病，神经系统症状如头痛、眩晕、头昏和感觉异常，肝脏和胆道疾病等。

4.血小板膜GPⅡb/Ⅲa抑制剂

①单克隆抗体：阿昔单抗（abciximab），封闭纤维蛋白原受体，抑制血小板黏附和聚集。在血管成形术前10分钟，静脉滴注250μg/kg，持续1分钟以上，然后以10μg/min，维持12小时，然而严重的出血危险性不容忽略。②替罗非班（tirofiban）是一种非肽类的酪氨酸衍生物，为血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药，对于血管成形术/动脉内斑块切除术患者开始接受治疗时，应与肝素联用由静脉输注，起始推注剂量为10μg/kg，3分钟内完成，而后以0.15μg/（kg•min）的速率维持滴注，维持持续36小时。

（二）抗凝治疗

1.肝素

广泛的抗凝活性是通过与AT的结合，放大AT的作用而实现，对凝血酶的抑制作用强，同时抗Ⅹa、Ⅻa，并具有t-PA释放效应，其适应证主要为预防和治疗各种动静脉血栓栓塞性疾病、DIC及血栓前期的高凝状态；急性缺血性脑血管综合征、心绞痛及周围血管疾病。一般分三种剂量：

（1）小剂量，24小时成人用量为6 000~12 000U，每8~12小时分次应用，不必血液学监测。多用于冠心病心绞痛、高凝状态及预防性给药。

（2）中剂量，24小时总量为20 000U左右，持续静脉滴注或每4~6小时分次给药，适用于血栓栓塞性疾病和DIC。

（3）大剂量，比中剂量增加一倍左右，需监测凝血功能，以APTT延长不超过正常的1.5~2.5倍为宜，此时兼顾了良好的抗凝效果和较少的出血风险，适用于肺栓塞。肝素的疗程一般不超过10天。

肝素无效时应考虑以下原因：

（1）病因未去除。

（2）大量血栓已形成如DIC晚期。

（3）血中AT、HC-Ⅱ缺乏或耗竭。

（4）严重酸中毒、缺氧时肝素灭活。

（5）大量血小板破坏释出PF₄和TSP拮抗肝素的作用；肝素主要副作用是出血、血小板减少、过敏反应，长期用药可引起注射部位皮肤坏死和骨质疏松。肝素所致的血小板减少症发生率约5%，轻型为肝素对血小板的直接作用所致，用药2~4天内发生，停用后很快恢复；重型因肝素依赖性抗血小板抗体所致，初用者4~15天内发生，再次用药在2~9天出现，常伴有血栓栓塞和出血，预后不佳。

2.低分子量肝素（LMWH）

指分子量低于12 000的肝素，其特点有：①通过AT抑制Ⅹa的作用较强，无t-PA释放效应，所以临床出血倾向较小；②皮下注射吸收完全，生物利用度高，半寿期较长（约4小时），抗血栓能力强；③与PF₄的亲和力低而不发生中和反应。其适用于不稳定心绞痛、急性脑梗死、DIC、血液透析及防治深部静脉血栓和肺栓塞。

3.磺达肝素

为完全人工合成的戊糖，其设计基础是普通肝素和低分子肝素均包含的天然戊糖结构，通过结构改良，加速Ⅹa复合物的形成，导致Ⅹa的快速抑制。与LMWH相比，磺达肝素半衰期更长（约17小时），生物利用度100%，无肝素诱导血小板减少/血栓形成作用。ACCP 2008年推出的静脉血栓防治指南和欧洲心脏病协会2008年推出的急性肺栓塞诊治指南均将该药列为A类推荐药物。预防用药，2.5mg，每日1次；治疗剂量，7.5mg，每日1次。由于其通过肾脏代谢，当内生肌酐清除率<50ml/min时慎用，<30ml/min时禁用。

4.维生素K拮抗剂

主要是香豆素类衍生物和茚二酮衍生物。前者包括华法林（苄丙酮香豆素）、双香豆素、新抗凝等，其中华法林应用最广，该类药物抑制维生素K还原酶的活性而影响维生素K的再利用，在体内影响Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子的羧基化而起抗凝作用；后者在结构上类似维生素K，起竞争性拮抗作用。口服抗凝药优点是口服有效，作用时间长，但奏效慢，不易控制，多数用于预防。华法林的首剂剂量为7.5~10mg/d，5天后可获得稳定的抗凝作用，其后，以每天2.5~5mg/d，使INR维持在2.0~3.0左右。鉴于抗凝因子PC、PS亦为维生素K依赖，且华法林对PC、PS的影响先于凝血因子，所以华法林治疗早期可能有血栓形成倾向，应合用肝素3~5天，以起到抗凝效应。口服抗凝剂的主要副作用是出血，可补充维生素K₁，必要时输注凝血酶原复合物或新鲜血浆；偶有皮肤坏死和胆汁滞留性黄疸。

使口服抗凝药的敏感性增高的因素：①老年人；②肝功能损害；③发热、甲状腺功能亢进；④服用广谱抗生素、磺胺药、吲哚美辛、保泰松、水杨酸、氯喹、西咪替丁、别嘌醇、奎尼丁、利血平、甲状腺素、胰高糖素、磺吡酮等。

以下原因可影响该药的疗效：①肠道吸收差；②黏液性水肿；③服用巴比妥类、肾上腺皮质激素、雌激素、灰黄霉素、利福平、苯妥英钠等。口服抗凝剂主要用于高凝状态、心脏换瓣术后、房颤、急性心肌梗死、深静脉血栓形成、大手术或分娩后等情况。在维生素K依赖凝血因子中，FⅦ半衰期最短，口服抗凝剂最先影响FⅦ水平，可用反映外源性凝血过程的PT、INR作为观察指标，预防性抗凝要求INR在1.5~2.5，治疗性抗凝INR为2.5~3.5。

5.新型抗凝药物

（1）直接的凝血酶抑制剂

包括水蛭素类和非水蛭素类，前者无论天然或基因重组，均较肝素类药物有更高的性和有效性，尤其已被FDA批准应用于肾衰竭患者；后者主要为阿加曲班和达比加群酯。

阿加曲班是合成的左旋精氨酸的衍生物，适用于严重肾功能不去和HIT的抗凝治疗；达比加群酯口服吸收，不需要INR监测，适用于HIT患者，2008年达比加群酯被欧盟批准用于静脉血栓的预防和治疗，同年在骨关节大手术的血栓预防中，又获得加拿大的批准。该药80%以原型经肾脏排泄，所以严重肾功能不全患者禁用。

（2）Ⅹa直接抑制剂

利伐沙班是第一个口服的Ⅹa拮抗剂，对Ⅹa作用具有高度选择性，是其他凝血因子的10 000倍，不需要辅因子，任何患者均可口服固定剂量而不需要监测，常规预防剂量10mg，每日1次；治疗剂量20~30mg/d，一般维持3~12个月。不同抗凝药物的半衰期及清除方式见扩展阅读16-7-14-5。

扩展阅读16-7-14-5  不同抗凝药物的半衰期及清除方式

一般而言，重大的静脉血栓和/或肺栓塞发生后，抗凝治疗疗程至少持续6个月，此后应结合出血并发症的风险加以权衡。先天性易栓症者已有过两次血栓形成事件发生的，应终生接受预防治疗；反复发生血栓形成者，即使未检出病因，也应坚持无限期终生抗凝。先天性易栓症的长期处理见扩展阅读16-7-14-6。

扩展阅读16-7-14-6  先天性易栓症的长期处理

（三）溶栓治疗

目前已广泛应用于治疗急性心肌梗死、肺栓塞、深静脉血栓形成、外周动脉血栓形成等。

1.第一代溶栓药物

（1）链激酶（SK）

由β溶血性链球菌产生提取的一种单链蛋白，有间接的纤溶酶原激活作用，形成纤溶酶。由于SK为细菌产物，在治疗后8~9天，产生大量抗SK抗体并在体内维持4~6个月，因此部分患者接受治疗后出现血压下降或皮肤潮红等过敏现象，故主张先注射少量链激酶以观察反应并中和部分抗体，然后用足够剂量静脉滴注。急性心肌梗死以150万U静脉滴注60~90分钟；肺栓塞和新鲜静脉血栓形成，先大剂量25万U静脉滴注20分钟，继以每小时10万U速度静脉滴注24~72小时；急性四肢缺血症状经动脉导管在血栓附近以每小时5 000U的速度滴注，直至好转。

（2）尿激酶（UK）

由尿中提取或组织培养人肾细胞制成，直接的纤溶酶原激活剂，体内半寿期约15分钟，无抗原性及过敏反应，一半被肾脏清除，其余由肝脏分解。临床应用参考剂量：急性心肌梗死为200万~300万U；肺栓塞和新鲜深静脉血栓，15万~30万U在12~24小时内滴注；急性四肢端缺血。可用导管介入血栓局部，每小时滴注37万~75万U，后根据纤维蛋白原含量加以调整。

2.第二代溶栓药物

（1）重组组织纤溶酶原激活物（rt-PA）

t-PA于血管内皮细胞中合成，在组织器官中以子宫、卵巢、前列腺、淋巴结、肺脏含量最为丰富。rt-PA来源于黑色素瘤培养液中大肠埃希菌DNA重组，选择性激活血凝块纤溶酶原，半寿期6~8分钟，应持续静脉滴注3~4小时。该药无抗原性及过敏反应，大剂量应用可出现低纤维蛋白原血症，全疗程总量应低于100mg。据报道，rt-PA与肝素或阿司匹林联用疗效优于单用。

（2）重组单链尿激酶（rscu-PA）

有血、尿或条件培养液中提取，半衰期很短，只能静脉滴注，价格昂贵，目前仅小规模临床应用。

（3）乙酰化纤溶酶原-链激酶复合物（APSAC）

是一种经cDNA重组技术制成的链激酶-纤溶酶原复合物的改良型溶栓剂，其本质为选择性长效SK制剂，半衰期长，可一次性静脉推注给药，可提高纤溶效果的选择性，缺点是可引起过敏反应和被抗体中和活性。治疗急性心肌梗死的推荐剂量为30mg，在5分钟内一次推注。

3.第三代溶栓药物

是正在开发中的新型药物，目的是提高选择性溶栓效果和延长天然型溶栓药物的半衰期以减少药物的剂量。包括改造自然型t-PA的分子结构，组建嵌合型（t-PA和scu-PA）溶栓剂，单抗导向溶栓剂，葡激酶的开发等。

（四）外科手术、介入治疗

对于股静脉切开手术取栓、腔静脉介入下导管接触性溶栓和机械性消栓，需严格掌握适应证和禁忌证，关于临时或永久性腔静脉滤器植入治疗，更应充分评估远期并发症的风险，采取慎之又慎的态度。