英文名称 ：hemophilia

血友病（Hemophilia）是伴随染色体X隐性遗传的出血性疾病，按缺乏的凝血因子不同，分为血友病A（血友病甲，FⅧ缺乏症）和血友病B（血友病乙，FⅨ缺乏症）。在凝血酶促反应过程中，FⅧa作为FⅨa的非酶性辅因子，与FⅨa按1∶1结合，在Ca²⁺及磷脂存在的条件下，激活FⅩ生成凝血活酶。血友病A或血友病B由于FⅧ或FⅨ促凝活性减少导致凝血活酶生成障碍，凝血时间延长和出血倾向。欧美各国发病率约为（5~10）/10万，日本10.4/10万，我国1992年24个省市37个地区普查结果为2.72/10万，其中血友病A约占80%，血友病B约占15%~20%。

FⅧ、FⅨ基因均位于X染色体，FⅧ基因位于染色体Xq28，FⅨ基因位于染色体Xq26.3-27.2，均表现为伴性遗传且为隐性遗传特点，即女性传递，男性发病。若男性血友病患者与正常女性结婚，则女儿均为携带者，儿子全部健康；若女性血友病携带者与正常男性结婚，则儿子发病概率为50%，女儿有50%概率为携带者；若男性患者与女性血友病携带者结婚，其儿子与女儿均有50%发病的概率，未发病女儿为携带者；若男性患者与女性患者结婚，其下一代不论男女均为血友病患者。

血友病A的发病机制是相应基因缺陷，缺陷类型主要为内含子22倒位、点突变、缺失和异常基因插入等。约70%的患者有阳性家族史，30%的病例无家族史。重型患者中42%为内含子22倒位，其余的多为大片段缺失、无义突变、错义突变导致阅读框架移位等，中型和轻型血友病中86%为错义突变，多数突变的发病机制尚不完全清楚。基因缺陷致使FⅧ合成障碍或FⅧ分子结构异常导致促凝活性降低，凝血功能障碍。FⅧ在正常人血浆中的含量为0.1mg/L，是含量最低的凝血因子。在血液循环中FⅧ与血管性血友病因子（vWF）以复合物形式存在。FⅧ的生物活性通过FⅧ促凝成分（FⅧ：C）来实现。FⅧ的合成部位未完全阐明，但肝脏间质细胞、外周血细胞及某些淋巴细胞都有FⅧ基因的表达。

血友病B的基因缺陷包括缺失、插入和点突变，导致FⅨ合成减少或变异型FⅨ合成所致。FⅨ在肝内合成，是维生素K依赖性凝血因子。血浆FⅨ水平为10mg/L，是FⅧ的100倍。

血友病按照凝血因子活性水平进行临床分型。血友病A分型：①重型，约50%~60%患者为重型患者，其血浆中FⅧ∶C<1%，常在2岁以前就有严重出血，甚至结扎脐带时出血不止，肌肉或关节自发性出血常见；②中间型，FⅧ∶C为1%~5%，约占患者总数的25%~30%，起病在童年时期以后，以皮下及肌肉出血居多，亦有关节腔出血，但反复次数较少；③轻型，约占15%~20%，FⅧ∶C为5%~40%，出血多发生在青年期，由于运动、拔牙或外科手术后出血不止而被发现，自发性出血罕见，可以正常生活。

血友病B的临床分型标准：分型标准及临床表现与同型血友病A相仿。但血友病B患者大多数为中型及轻型。

1.筛选试验

出血时间、血小板计数、凝血酶原时间测定均正常，活化部分凝血活酶时间（APTT）在血友病患者可能会出现异常。APTT可以检测出FⅧ∶C<25%的患者。

2.纠正试验

正常血浆经硫酸钡吸附后尚含有FⅧ、FⅪ，正常血清中含有FⅨ、FⅪ。如果患者APTT延长仅被硫酸钡吸附正常血浆纠正时，为FⅧ缺乏症；仅被正常血清纠正时，为FⅨ缺乏症；如二者皆可纠正，则为FⅪ缺乏症。借此可将三种凝血因子缺乏加以鉴别。

3.确诊试验

需进行FⅧ∶C和FⅧ∶Ag测定、FⅨ∶C和FⅨ∶Ag测定。在多数血友病患者中，血浆抗原水平与活性水平平行减少，但部分患者的抗原与活性水平不平行。通过检测FⅧ抗原水平，将血友病A分为三类：血浆中无法检测到FⅧ抗原，为交叉反应物质阴性型（CRM-）；如果血浆中可以检测到抗原，且抗原和活性平行降低则称为交叉反应物质下降型（CRM-red）；另有约5%的患者血浆中可以检测到抗原，但活性降低程度大于抗原，称为交叉反应物质阳性型（CRM+）。CRM-者占血友病A的3/4左右，此类患者接受替代治疗后易于产生抑制性抗体；CRM+占5%，此类患者的发病主要是FⅧ∶C结构和功能异常。90%的血友病B为CRM-，10%为CRM+。

（一）预防治疗

将血友病的性质、防治知识及注意事项向患者、家属、学校及工作单位宣教，使他们能正确地认识和对待疾病并和医务人员密切合作，避免创伤及较重的体力活动。尽量避免手术，如必须施行手术，术前应充分准备。出血时及时就医，禁止肌内或皮下注射，静脉穿刺后至少压迫5分钟以预防出血。禁服抑制血小板功能药物和促使血管扩张药物。预防治疗是指为了防止出血而定期给予的规律性替代治疗，是以维持正常关节和肌肉功能为目标的治疗，国际上尚无统一的标准方案。美国国家血友病基金会的医学专家委员会推荐对重型血友病患儿早期（1~2岁）进行预防性治疗，维持FⅧ∶C或FⅨ∶C>1%。推荐剂量为：FⅧ∶25~40U/（kg•次），每周3次，FⅨ∶25~40U/（kg•次），每周2次。预防治疗能够减少严重出血发生、降低因病致残、提高生活质量。

（二）局部止血治疗

若轻微损伤，可用明胶海绵、纤维蛋白泡沫、凝血酶、肾上腺素等配合局部压迫止血。若配制止血剂中含冷沉淀、凝血酶、氨基己酸，用于血友病A患者的局部止血治疗效果较好。

（三）替代治疗

是出血时最主要的治疗方法，目标是将FⅧ、FⅨ活性水平提高到足以止血水平；也是预防出血的手段，重症患者定期输注凝血因子，使其活性保持在一定水平，能降低严重出血、致残发生率。国内可选用的制剂包括重组FⅧ及FⅨ（rFⅧ及rFⅨ）、FⅧ浓缩剂、凝血酶原复合物浓缩剂（PCC）、冷沉淀制剂、新鲜血浆和新鲜冰冻血浆。治疗时首选重组产品，浓缩制剂其次，新鲜血浆因容量因素使用受限。

以下简单介绍几种制品的特点：

1.rFⅧ及rFⅨ：首先推荐使用的制剂。重组制品的功能特征、药代动力学等生化特征与血浆源性制品大致相同，病毒传播性疾病的发生大大降低，临床应用安全、有效；少数患者应用后可产生抗FⅧ抗体但多数滴度不高，对诱导免疫耐受治疗反应良好。近年来针对重组凝血因子结构进行修饰的研发较多，目的在于提高疗效、降低免疫原性。近几年美国FDA先后批准多种聚乙二醇化重组FⅧ上市，经过聚乙二醇化处理后rFⅧ在血液中半衰期延长，用于预防性治疗可降低出血频次，减少注射次数，在治疗出血方面同样安全有效。另外，重组凝血因子与Fc片段的融合药物已经获批，rFⅧ与Fc片段的融合蛋白（rFⅧFc）、rFⅨ与Fc片段的融合蛋白（rFⅨFc）先后应用于临床，半衰期延长、预防出血时使用频次明显降低。

2.FⅧ浓缩剂：是从多份冷沉淀制剂中提取和制备得来，已灭活病毒。

3.冷沉淀制剂：每袋20ml冷沉淀制剂取自200ml新鲜血浆，约含有80U~100U FⅧ，冰冻保存于-20℃以下，但室温下放置1小时活性将丧失50%。适用于轻型和中型血友病A患者。具有效力大而容量小的优点。

4.PCC：每瓶200U，相当于200ml血浆中所含有的因子Ⅸ，适用于血友病B。

5.新鲜血浆和新鲜冰冻血浆：新鲜血浆和新鲜冰冻血浆含所有的凝血因子，五天内的储存血浆治疗仍可用于血友病B患者；单次最大安全输注剂量约为10~15ml/kg，因受限于容量因素单纯输注新鲜血浆和新鲜冰冻血浆难以使FⅧ∶C或1U FⅨ∶C达到有效止血浓度，因此不作为常规治疗选择。输入FⅧ1U/kg，FⅧ活性可升高2%；输注FⅨ1U/kg可提高活性1%。FⅧ体内的半衰期8~12小时，替代治疗一般需要8~12小时输注一次；FⅨ半衰期24小时，每24小时输注一次。不同疾病状态下替代治疗方法血友病患者获取凝血因子不受限时的替代治疗方案（扩展阅读16-7-9-1）和血友病患者获取凝血因子受限时的替代治疗方案（扩展阅读16-7-9-2）。

扩展阅读16-7-9-1  血友病患者获取凝血因子不受限时的替代治疗方案

扩展阅读16-7-9-2  血友病患者获取凝血因子受限时的替代治疗方案

（四）血友病患者的外科手术问题

尽量避免手术。围手术期充分准备，大手术时术前数小时应开始补充凝血因子使之正常，术中可维持静脉滴注，术后监测至少2次/d，使谷浓度达到足够止血的水平，替代治疗持续到创口完全愈合。

（五）DDAVP（1-去氨基-8-右旋精氨酸加压素）

抗利尿激素衍生物，有增加血浆内FⅧ水平的作用，静脉注射后可使FⅧ∶C及vWF∶Ag增加2~3倍。适用于轻型血友病A和血友病A携带者。

（六）其他药物治疗

抑制纤维蛋白溶解药物：与替代疗法合用有协同作用；部分轻型血友病患者在口腔小手术时应用疗效满意。常用药物如6-氨基己酸、氨甲环酸等。肾出血不宜应用，以免造成梗阻。达那唑每日400~600mg可提高Ⅷ因子活性水平。避孕药复方炔诺酮1mg/d，连用1~2个月，可提高Ⅷ因子浓度，对血尿、深部组织血肿有一定疗效。

（七）基因治疗

血友病是单基因病，病因明确；凝血因子可在多种细胞中合成，靶细胞选择余地大、治疗效果直观，有开展基因治疗可能。目前基因治疗依然处于研究阶段。

（八）替代治疗的不良反应及处理

抑制物的处理包括控制出血和清除抑制物。血友病A患者反复输注FⅧ后数周至数月内可产生抗FⅧ抗体，发生比例可高达30%。血友病B产生抗FⅨ抗体者较少。

1.急性出血时的治疗方法：抗体水平为低滴度者（抗体滴度<5Bu）可以加大FⅧ或FⅨ制剂剂量，大剂量凝血因子制剂可以中和抑制性抗体并达到止血所需凝血因子浓度。高滴度者（抑制性抗体滴度>5Bu）推荐使用FⅧ旁路途径药物rFⅦa和活化凝血酶原复合物浓缩剂（aPCC）。rFⅦa能在组织损伤部位发挥止血作用，单独使用rFⅦa治疗8小时以内关节腔出血、一般外科手术中急性出血、有抗体生成的血友病患者择期手术，可取得理想的疗效。通常剂量为90~110μg/kg，每2~3小时一次，直至出血控制。关节腔出血和一般外科手术中急性出血平均注射2~3次可达止血。aPCC 50~100U/kg每6~12小时一次，单次剂量不超过100U/kg，每日剂量不超过200U/kg。国外临床研究显示aPCC 75U/kg静脉使用疗效与rFⅦa疗效及不良反应均相当。rFⅦa和aPCC诱导血栓形成依据尚有限，有血栓形成危险因素的患者用药需谨慎。另外重组猪FⅧ（rpFⅧ）近年来也进入临床研究阶段。抑制性抗体滴度>10Bu或抗猪FⅧ抗体滴度高时，治疗难度较大，血浆置换或体外抗体吸附联合大剂量FⅧ或FⅨ及免疫抑制治疗有效。

2.诱导免疫耐受去除抑制物：抗体滴度显著升高的患者应同时诱导免疫耐受，主要药物为环磷酰胺、肾上腺糖皮质激素。单独应用免疫抑制剂作用有限，与输注凝血因子联合使用可抑制抗体形成，反复治疗后可诱发部分免疫耐受性，使高反应者转成低反应者。临床上多在输入FⅧ或FⅨ后继以大剂量静脉丙种球蛋白、环磷酰胺，规则地输注FⅧ或FⅨ，多数患者可在2~3周内产生免疫耐受，抗体滴度下降。FⅨ抗体阳性者输入大剂量FⅨ浓缩剂有诱发超敏反应的危险，并发肾病综合征亦可发生，成功地诱导免疫耐受仅占少数。有研究者使用抗CD20单克隆抗体诱导免疫耐受。

艾美赛珠单抗是一种双特异性单克隆抗体，模拟FⅧa的辅因子功能，同时桥接FⅨa和FⅩ，使FⅩ在没有FⅧ的情况下得以激活。国内已获批用于血友病A合并FⅧ抑制物患者的常规预防治疗。前4周给予负荷剂量3mg/kg每周1次皮下注射，第5周起给予维持剂量1.5mg/kg每周1次。在艾美赛珠单抗用药前24小时停止使用旁路制剂。在预防治疗期间如发生突破性出血，首选rFⅦa治疗。因大剂量的aPCC在艾美赛珠单抗存在时可能产生过量的凝血酶，发生血栓或血栓性微血管病事件的风险增加，应尽量避免同时使用aPCC。在艾美赛珠单抗预防期间也应避免使用PCC类药物。

病毒感染：输注血制品存在乙型及丙型肝炎病毒、B19微小病毒、HIV等感染的可能，重组凝血因子、灭活病毒血制品可避免病毒传播可能。

血栓形成事件：大剂量使用PCC等制剂时，因其中含有部分已活化的凝血因子，治疗中有发生血栓形成的可能。

溶血：FⅧ浓缩剂是从混合血浆中制备而来，其中混有抗A、抗B同型凝集素，大量输注FⅧ浓缩剂有发生溶血的可能。反复多次输注FⅧ患者体内结合珠蛋白水平较低，可能是因为体内存在慢性亚临床型溶血。