英文名称 ：cryoglobulinemia

1933年Wintrobe等首先在1例多发性骨髓瘤患者血清中发现了一种在低温（4℃）发生沉淀、37℃左右又溶解的蛋白质。1947年Letner等人证实其本质是γ球蛋白，这种γ球蛋白也属于免疫球蛋白，并被命名为冷球蛋白。血中冷球蛋白增高（＞25mg/ml）可引起冷球蛋白血症。冷球蛋白血症是一种系统性血管炎，常继发于中小血管循环免疫复合物的沉积，通常表现为典型的三联征（紫癜、无力和关节痛）和一个或一个以上的器官受累如慢性肝炎、肾小球肾炎、周围神经病变、皮肤溃疡及播散性血管炎。

冷球蛋白血症的病因尚不完全清楚。大量的临床资料显示一些冷球蛋白血症患者常伴随其他疾病状态，如感染、自身免疫性疾病、淋巴系统增殖性疾病和肝肾疾病等。也有家族性冷球蛋白血症的报道，故遗传因素也可能是其病因之一。临床上把伴随其他疾病的冷球蛋白血症称为继发性冷球蛋白血症，无伴随疾病的冷球蛋白血症称为原发性冷球蛋白血症。近年来，随着诊断技术的不断提高，继发性冷球蛋白血症越来越多。有许多有关丙型肝炎病毒（HCV）、淋巴系统增殖性疾病、自身免疫性疾病以及感染等与冷球蛋白血症关系的研究，但是具体的作用机制尚不明确。

冷球蛋白血症的主要损伤机制与免疫复合物沉积有关，免疫复合物沉积可引起血管炎、肾炎或血管堵塞。引起免疫复合物沉积的主要原因是机体对冷球蛋白和非沉淀性的免疫复合物的清除能力受损。高水平的单克隆RF或其他免疫复合物可干扰Fc受体的正常功能，因而从循环血中清除减少而易沉淀于组织。

1974年Brouet等根据患者血清中冷球蛋白的成分把冷球蛋白血症分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。

1.Ⅰ型冷球蛋白血症

其冷球蛋白的成分主要为单一的单克隆Ig，常为IgG或IgM的自身聚体，这种单克隆Ig没有类风湿因子（RF）活性，即抗Fc活性，其形成的原因可能是，在低温下，它们的一级、二级和四级结构的某些特征导致分子间非共价键的形成。常出现于多发性骨髓瘤、原发性巨球蛋白血症、淋巴瘤等。一般在疾病的晚期只有当冷球蛋白含量达5～30g/L时才出现症状。临床上出现雷诺现象、血栓形成、溃疡、坏疽等，是由于血管内出现冷球蛋白沉淀物造成高度黏性和淤塞的结果。

2.Ⅱ型冷球蛋白血症

其冷球蛋白含有两种Ig，其中之一为单克隆Ig，并具有RF活性，最常见的是单克隆IgM；另一种是多克隆Ig，常为IgG，从而形成IgM‐IgG抗体‐抗原复合物，即Ⅱ型冷球蛋白。主要见于慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、类风湿关节炎，有时也见于多发性骨髓瘤和巨球蛋白血症。其临床表现如血管炎、血管性紫癜、肾小球肾炎以及免疫复合物所致的炎症作用与Ⅱ型冷球蛋白增高有关。

3.Ⅲ型冷球蛋白血症

其冷球蛋白也含有两种Ig，其中一种为具有RF活性的多克隆Ig，常为IgM；而另一种为各种类型的不具有RF活性的多克隆Ig。Ⅲ型有30%为特异性的，还可见于SLE、Sjögren综合征、类风湿关节炎、溶血性贫血、淋巴瘤及各种感染（如梅毒、麻风、锥虫病、亚急性心内膜炎、链球菌感染后肾炎、传染性单核细胞增多症等）。其临床表现也与免疫复合物所致的炎症作用有关。

1.冷球蛋白测定

①冷球蛋白比容：冷球蛋白血症患者的冷球蛋白比容大于0.01。Ⅰ型和Ⅱ型冷球蛋白常在24小时可明显观察到冷沉淀物，而Ⅲ型可能需要几天后才能观察到沉淀物。②冷球蛋白浓度测定：在大多数Ⅲ型患者中，常少于1mg/ml，Ⅱ型患者常大于1mg/ml，Ⅰ型患者可大于5mg/ml。③冷球蛋白成分测定：约95%的单克隆Ig M为κ轻链型。

2.血象

常见轻度的正细胞正色素性贫血，而全血细胞减少和白细胞、血小板增多较少见。

3.骨髓象

原发性冷球蛋白血症患者的骨髓象大多正常，也可见反应性淋巴细胞或浆细胞增多。继发性冷球蛋白血症患者的骨髓象改变与基础疾病有关。

4.红细胞沉降率

常明显增快。

5.类风湿因子

Ⅰ型患者常正常，但是Ⅱ、Ⅲ型患者均明显升高。

6.血清免疫球蛋白测定

IgM常升高，并且冷沉淀的Ig M多占Ig M总浓度的1/3。

7.补体

C3多正常，而C1q和C4明显下降。

1.去除病因

继发性冷球蛋白血症以治疗基础疾病为主。

2.一般治疗

保暖、卧床休息、止痛及对症治疗。

3.糖皮质激素

病情轻者使用小剂量糖皮质激素即可，病情严重者可使用大剂量，对于急性患者可使用冲击疗法。

4.细胞毒药物

对于重症或者急性患者适合此疗法。

5.血浆置换疗法

适用于重症或者急性患者，但是单用此方法常有反跳现象。血浆置换疗法可以与糖皮质激素或细胞毒药物联合，对于难治性冷球蛋白血症具有较好的疗效。

6.干扰素

目前干扰素治疗Ⅱ型冷球蛋白血症的疗效是肯定的，特别是对伴HCV（＋）患者。干扰素对不伴HCV感染的Ⅱ、Ⅲ型患者也有效，说明其治疗机制不仅是通过抗病毒而发挥作用，还可能与以下因素有关：抑制淋巴细胞增生以减少冷球蛋白生成；作用于单核巨噬系统有效清除免疫复合物；调节T细胞功能；增加HLA表达。

7.抗病毒药物利巴韦林

适用于伴HCV感染的患者，与干扰素联用效果更好。

8.抗CD20单抗

近来研究表明抗CD20单抗适用于伴HCV（＋）的Ⅱ型冷球蛋白血症患者。