英文名称 ：lymphoplasmacytic lymphoma,Waldenstroms macroglobulinemia

淋巴浆细胞性淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma，LPL）是一种成熟B细胞肿瘤，肿瘤细胞由小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成，重要累及骨髓，有时也可累及淋巴结和脾，极少数病例也可无骨髓累及。绝大多数病例的肿瘤细胞分泌单克隆IgM，但有＜5%的LPL肿瘤细胞分泌IgA和IgG，甚至有不分泌型LPL。凡有累及骨髓的LPL并伴有血清单克隆IgM增多者称Waldenstrom巨球蛋白血症（Waldenstroms macroglobulinemia，WM），属浆细胞病范畴。因IgM分子量较大（950×10³），且常形成五聚体，故名巨球蛋白血症。WM以高黏滞血症、肝脾大、血清单克隆IgM增多、骨髓象显示浆细胞样淋巴细胞弥漫性增生为特征，病因还不明确。据国外统计，WM年发病率为0.3/10万，约占所有血液系统肿瘤的1%～2%，为少见病。高加索人发病率较高，而非洲后裔发病率相对较低。

有大量关于家族性发病的报道，在WM及其他B淋巴细胞增殖性疾病的多代中有高发的现象，可见本病与遗传因素有关。本病是否与环境因素有关还不肯定。感染、自身免疫病或特殊职业暴露所引起的慢性抗原刺激与WM没有明确的关系。关于丙型肝炎病毒（HCV）、人类疱疹病毒8（HHV-8）与WM之间相互关联的证据仍有争议。

1.血象

贫血是有症状的WM患者最常见的表现，原因较多，骨髓肿瘤细胞浸润，红细胞寿命轻度缩短、造血功能破坏、溶血、血容量中度增加及消化道出血均可导致贫血。通常为正细胞正色素性贫血，红细胞呈缗钱样排列。偶见严重的血小板减少症，但通常白细胞和血小板计数是正常的。几乎所有WM患者的红细胞沉降率增快（因巨球蛋白血症）。WM凝血时间延长。

2.骨髓检查

WM因累及骨髓，因此骨髓穿刺可“干抽”，因此必须进行骨髓活检。根据骨髓浸润的形式将其分为3个亚型：①淋巴浆细胞样型（占47%），由浆细胞样分化的小淋巴细胞构成，呈结节型；②淋巴浆细胞型（占42%），主要由小淋巴细胞和成熟浆细胞混合构成，肥大细胞也可明显存在，呈间质性或结节样；③多形型，细胞类型多，包括小淋巴细胞、浆细胞样细胞、浆细胞、大变形细胞及含有丝分裂的免疫母细胞。核内过碘酸-Schiff（PAS）反应阳性，阳性物质为沉积在核周或在核内空泡中的IgM所组成的Dutcher-Fahey小体，偶尔在淋巴细胞内也可看到。

3.免疫学检查

WM的淋巴样浆细胞表达全B细胞标志物（CD19、CD20、CD22）、胞质Ig、FMC7、BCL-2、PAX5、CD38和CD79α，5%～20%的患者表达CD5。CD10 和CD23一般不表达。用高分辨蛋白电泳与免疫固定电泳同时检测患者的血清和尿，以鉴别单克隆IgM蛋白。75%～80%的患者单克隆IgM轻链为κ型，血清单克隆IgM浓度在15～45g/L之间。虽然本周蛋白尿常见，但仅有3%的患者24小时本周蛋白尿超过1g。约60%WM患者的β₂-微球蛋白（β₂-MG）升高（＞3mg/L）。凡有肾病综合征、心肌病、肝大或周围神经病变的患者都应检测有否轻链淀粉样变性。约10%患者可检出冷球蛋白。Ⅱ型冷球蛋白血症常合并有类风湿因子活性增加及C4下降（＜0.08g/L）。

4.细胞遗传学检查

WM常见的细胞遗传学异常有染色体缺失del（6q）（占55%）、4或5号染色体三体、8号染色体单体。

5.血黏滞性测定

如果患者出现高黏滞综合征的表现，应检查血黏滞性。全血黏滞性测量中低切变率是提示WM患者血流动力学改变的最好指标，由于M蛋白与高黏滞综合征相关，且与临床症状相关，M蛋白高低可作为血浆置换的指征。眼底镜检查也是诊断高黏滞性的方法，可见视网膜血管扩张呈结节状，伴渗出、出血、视乳头水肿。

WM第二次国际专题研讨会把烷化剂（如苯丁酸氮芥）、核苷类似物（克拉屈滨或氟达拉滨）及利妥昔单抗作为WM初治的理想选择。并根据患者的年龄，是否存在血细胞减少及是否要自体移植个体化选择药物。若需自体移植，就要慎用烷化剂和核苷类似物。

1.烷化剂

单用烷化剂或联合糖皮质激素是最常用方案。可连续给药每天服用苯丁酸氮芥（瘤可宁）0.1mg/ kg，也可间断给药0.3mg/kg，连用7天，6周为一疗程。在前瞻性的随机对照研究中发现间断给药的中位缓解期较连续给药长，但总缓解率和中位总存活期无明显差异。此外，间断给药的患者骨髓增生异常综合征及急性髓细胞白血病的发生率较连续给药者多，目前更倾向于使用连续给药方案。口服瘤可宁（8mg/m²）联合泼尼松（40mg/m²），共10天，6周为一疗程，72%的患者获得缓解（即血清IgM下降50%以上）。美法仑、环磷酰胺联合糖皮质激素方案总的缓解率和缓解持续时间稍高。凡年龄＞60岁的男性、有明显症状、血细胞减少者烷化剂治疗效果较差。

2.核苷类似物

单用克拉屈滨，每日持续2小时静脉注射或皮下注射5～7天，可使40%～90%初治患者获得主要缓解，达到缓解的中位时间为1.2～5个月。初治和曾经治疗过的WM患者用5天给药方案每天注射氟达拉滨，其总缓解率分别为38%～100%及30%～40%，达到缓解所需要的中位时间为3～6个月，与克拉屈滨相似。尽管用核苷类似物作为一线治疗的缓解率较高，缓解持续时间较长，但总存活率并无改变。长期使用核苷类似物常导致骨髓抑制，并且免疫抑制持续时间较长。

3.单克隆抗体

利妥昔单抗的应用比较普遍。多项回顾性和前瞻性研究显示，用标准剂量利妥昔单抗（375mg/m²静脉注射，每周1次，共4周）治疗初治及难治的WM患者，27%～75%的患者获得主要缓解。对疗效不显著者可延长使用利妥昔单抗时间，即3个月后再重复注射4周，主要缓解率可达44%～48%。利妥昔单抗耐受性较好，骨髓抑制作用较轻。部分患者在初治输注利妥昔单抗时，血清IgM会一过性升高，其机制尚不清楚，这种IgM升高并不预示着治疗失败，且多数患者在12周后血清IgM就会回到其基线水平。当血清IgM≥50g/L或血清黏滞性＞3.5cp时，并发高黏滞相关症状的危险增加，对这些患者在利妥昔单抗治疗前应进行血浆置换。应用利妥昔单抗、克拉屈滨和环磷酰胺联合治疗17例初治的WM患者，94%获得主要缓解，其中18%达完全缓解，平均随访21个月，无一例复发。

4.沙利度胺

沙利度胺单药治疗20例初治或经治的WM患者，5例（占25%）获得主要缓解。

5.高剂量化疗及干细胞移植

8例年龄在45～69岁的经治WM患者接受了预处理为美法仑联合全身放疗的自体移植，均移植成功，8例患者均获缓解，其中7例获主要缓解，1例达完全缓解，缓解持续时间为5～77个月。

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