英文名称 ：multiple myeloma

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种浆细胞克隆性增生性疾病，是来源于终末分化的B淋巴细胞的恶性肿瘤，其特征是骨髓被恶性浆细胞取代，骨质被破坏和异常免疫球蛋白大量生成，并通过多种机制产生一系列临床症状与体征。常见的临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全、感染等。

MM的确切病因尚不清楚。有资料提示暴露于放射线可以导致MM。经历20年的潜伏期后，第二次世界大战原子弹轰炸幸存者中MM发生率较正常人群显著上升。此外，苯等有机溶剂、除草剂和杀虫剂均可能与MM发病相关。

1.MM干细胞

随着治疗MM的新药不断应用于临床，MM患者的治疗反应及长期生存均得到明显改善。但目前治疗手段仍不能使MM得到彻底治愈，绝大多数患者最终疾病复发。这一临床经过提示MM患者体内存在具有高度增殖潜能并且对抗骨髓瘤药物不敏感的肿瘤干细胞。截至目前，关于MM干细胞的确切免疫表型尚存在争议。CD138⁺细胞可以在免疫缺陷动物体内增殖并引起骨髓瘤样溶骨性损害，显示其中可能含有MM干细胞组分；但该群细胞经连续在免疫缺陷动物体内移植数代后，失去了干细胞应有的自我复制和更新的能力。同样应用连续移植的动物模型和体外克隆形成实验，有学者证实MM干细胞表型可能为CD19⁺CD27⁺CD38^-CD138^-，该群细胞可以在体内外形成MM样肿瘤；相对于CD138⁺细胞，CD138^-细胞对地塞米松、来那度胺和硼替佐米等MM治疗药物的敏感性明显减低。MM干细胞精确表型及增殖分化网络的进一步明晰将为根治性的MM靶向治疗提供有价值的线索。

2.骨髓微环境

MM细胞赖以生存的骨髓微环境对疾病的发生发展至关重要。骨髓微环境中有细胞外基质和大量细胞成分，后者包括基质细胞、成骨细胞、破骨细胞、T淋巴细胞、树突细胞、内皮细胞以及其他造血细胞。MM细胞与上述细胞间的相互作用由相应受体、黏附分子和细胞因子介导。微环境的其他异常，如低氧和血管新生亢进，同样是MM发病机制的重要环节。

3.两次打击模型（two-hit model）

几乎所有MM都由一个癌前阶段，即意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）演变而来；MGUS患者在其一生中进展为MM或相关浆细胞肿瘤的风险为每年1/100，这一固定速率提示了一个简单的两次打击肿瘤发生模型。从MGUS转化为MM的详细机制尚未完全揭示，已有研究显示RAS和p53基因突变、p16甲基化、MYC基因异常、以及其他继发性基因易位在此过程中发挥重要作用。

4.克隆演变

高通量的基因组学技术手段已经允许研究者探索MM患者体内在初诊和疾病进展等不同时间点的肿瘤细胞克隆组分。与既往人们认定的不同，MM并不是起源于单一干细胞的均质肿瘤，而是由具有巨大遗传异质性的许多亚克隆（subclone）组成。在疾病的不同阶段，患者体内MM亚克隆的种类以及相对比例各不相同。针对自然病程特别是治疗措施驱动的MM克隆演变模式的研究，将为揭示MM发生和进展的机制、实现真正意义上的个体化治疗提供崭新的思路。

MM的发病率占所有肿瘤的1%，血液系统恶性肿瘤的10%，是血液系统第2位常见恶性肿瘤，仅次于淋巴瘤。发病率与人种相关，好发于中、老年人，所有人群中男性发病率均高于女性。黑色人种发病率最高，亚洲人群较低。

据统计，美国MM初诊中位年龄为70岁，其中65%患者在65岁以上，37%患者在75岁以上，非洲裔美国人发病率为9.1/10万，华裔美国人为2.3/10万。

据国内医院资料统计，我国MM发病率为0.6/10万，男女比例约1.8~2.4：1，中位发病年龄小于60岁，北京朝阳医院报道为56.3岁，北京协和医院报道为52.7岁。近年来，随着社会人口的老龄化及人们对MM认识水平的进一步提高，MM的发病率呈明显上升趋势，尤以老年组为显著。英国、法国、德国、意大利、日本等国有报道，发病率增长最高的为>85岁年龄组，≤70岁年龄组发病率增长基本稳定。

（一）MM临床分类

1.IgG型骨髓瘤

约占MM的半数以上，并分为IgG₁～IgG₄亚类。该型易发生感染，但淀粉样变和高血钙少见。IgG₃亚类易导致高黏滞综合征。

2.IgA型骨髓瘤

约占MM的25%，并分为IgA₁、IgA₂亚类。该型高血钙、高黏滞综合征和淀粉样变发生机会较多，易造成肾功能损害，预后差。

3.IgD型骨髓瘤

占2%，轻链蛋白尿严重，肾衰竭、贫血、高钙血症、淀粉样变较常见，易转变为浆细胞白血病和髓外浆细胞瘤，生存期短，预后差。

4.IgE型骨髓瘤

仅有数例报道，极为罕见。

5.轻链型骨髓瘤

约占10%～20%，λ轻链型居多，溶骨性病变、肾功能不全、高血钙及淀粉样变发生率高，预后差。

（二）特殊类型的骨髓瘤

1.冒烟性骨髓瘤（smoldering plasma cell myeloma）

血清M蛋白≥30g/L，骨髓涂片骨髓瘤细胞≥10%，一般均＜20%，缺乏贫血、肾功能损害、高钙血症和溶骨性病变等表现，病程维持3～5年以上不变，一般不必急于治疗。

2.浆细胞白血病（plasma cell leukemia，PCL）

周围血浆细胞＞20%，计数＞2.0×10⁹/L。本病中约60%为原发性，患者较年轻，起病急，肝、脾、淋巴结肿大发生率高，血小板计数较高，而骨骼病变罕见，血清M蛋白量低，治疗反应差，用VAD方案或烷化剂治疗仅部分有效，中位生存期6个月。40%由MM转化而来称之为继发性浆细胞白血病，为MM终末期表现。

3.无分泌型骨髓瘤（nonsecretory myeloma）

约占1%，血清及尿内不能检出M蛋白，M蛋白仅存在于浆细胞内，为不分泌型；极少数浆细胞内亦不能测得M蛋白，为不合成型。此类浆细胞形态上更加幼稚，临床上患者相对年轻，骨质破坏更加突出。

4.骨硬化骨髓瘤（osteosclerotic myeloma，POEMS syndrome）

以多发性神经病变（polyneuropathy），器官肿大（organomegaly），内分泌病变（endocrinopathy），M蛋白（monoclonal protein）和皮肤改变（skin changes）为特征。神经病变为慢性炎症性脱髓鞘性，可伴有明显的运动障碍，颅神经一般不受累，自主神经系统可有改变。50%有肝大，但脾和淋巴结肿大少见。可见皮肤色素沉着和多毛症、男子乳房发育和睾丸萎缩及杵状指（趾）。常无贫血而血小板增多，骨髓内浆细胞＜5%。诊断尚须依据骨硬化病灶活检中有单克隆浆细胞存在。如病变局限，可用放疗，如病变广泛，可选用化疗（骨髓瘤方案）或自体造血干细胞移植。

5.骨孤立性浆细胞瘤（solitary plasmacytoma of bone）

组织学上证实骨内孤立的瘤体内含单克隆浆细胞，而其他骨骼X线摄片、MRI均无MM证据。骨髓穿刺示浆细胞＜5%，仅出现少量M蛋白，随孤立病灶的放疗常可消失。部分患者可发展为MM或出现新的病灶，亦有无症状生存达10年以上者。

6.髓外浆细胞瘤（extramedullary plasmacytoma）

浆细胞瘤原发于骨髓以外的部位，常见于头颈部，特别是上呼吸道：鼻腔、鼻窦、鼻咽和喉部。骨髓象、X线骨骼摄片和血、尿检查均无MM证据。预后良好，亦有40%发展为MM。可局部病灶切除或放疗。

（三）临床分期

Durie-Salmon分期标准能较客观地反映疾病的进展情况及患者瘤细胞负荷，为国内外普遍采用（表1）。国际分期体系（ISS）主要依据血清β₂-微球蛋白的测定值（表2）。

表1 多发性骨髓瘤的临床分期（Durie-Salmon分期系统）

注：每期又可分为两组，A组：肾功能正常，血清肌酐＜176.8μmol/L；B组：肾功能损害，血清肌酐＞176.8μmol/L

表2 多发性骨髓瘤的国际分期体系（ISS）

本病起于红骨髓，在骨髓腔内呈弥漫性或局限性浸润。初期为骨髓内蔓延，骨外形正常，后期可侵及骨皮质甚至穿破皮质累及软组织。镜下病灶内见大量异型浆细胞。瘤细胞可分为浆细胞型和网状细胞型。前者较多见，为分化较好、较成熟的骨髓瘤细胞，呈圆形或椭圆形，与浆细胞相似；后者较少见，为分化较差的不成熟的骨髓瘤细胞，核分裂较多见。以上两种瘤细胞有时混杂存在，但一般以一种为主。

1.血液学异常

几乎所有的患者均有不同程度的贫血，贫血呈正细胞正色素型；后期常伴白细胞和血小板减少；血涂片中红细胞呈缗钱样排列，可见少量幼粒、幼红细胞；血沉明显增快。

2.骨髓象

骨髓瘤细胞的出现具有诊断意义，该类细胞一般均在10%以上，多者可达70%～95%，当浆细胞少于10%时，细胞畸形对诊断尤为重要。骨髓瘤细胞大小不一，外形不规则，核偏位，核浆比例大。染色质较疏松，可见双核或多核，可见核畸形，核仁1～2个。胞质丰富，深蓝，核旁淡染区不明显，浆内可有大小不等的空泡（mott细胞）和嗜酸性小体（Russell小体）。骨髓瘤细胞可呈弥漫性或灶性、斑片状分布，因而有时需多部位穿刺才有阳性发现，骨髓活检可提高检出率。

3.免疫化学异常

血清蛋白电泳约80%的患者可见单一的M带；血清免疫球蛋白的测定可见单株IgG或IgA 或IgD升高，其他Ig则减少；免疫固定电泳可确定M蛋白类别（包括亚类）和型别（κ或λ轻链）。

4.血液生化异常

出现高钙血症，肾功能损害时血肌酐、尿素升高，血清白蛋白降低，球蛋白升高。

5.放射学检查

骨骼破坏主要有3种表现类型：①弥漫性骨质疏松：早期患者在脊柱、肋骨和骨盆等处容易见到；②溶骨破坏：溶骨表现为虫蚀样骨质缺损，主要见于头颅、锁骨、肋骨和骨盆；③病理性骨折：最常见于胸腰椎，表现为压缩性骨折，其次见于肋骨、锁骨、骨盆及四肢骨骼。有骨痛而X线摄片未见异常者应进行CT或MRI检查。

6.其他检查

大多数出现蛋白尿，可有Bence-Jones蛋白尿，部分患者有镜下血尿。尿液免疫电泳证实Bence-Jones蛋白为单克隆性Ig轻链；血和尿中β₂-微球蛋白（β₂-MG）、血清乳酸脱氢酶增高，且与疾病严重程度相关；血清碱性磷酸酶一般正常，可与转移性骨肿瘤鉴别。骨密度检查能早期发现MM的骨损害，是检测MM患者骨变化的敏感方法之一。

1.新诊断多发性骨髓瘤治疗

○  多发性骨髓瘤患者治疗前应根据年龄、体能状态及并发症评估是否适合大剂量化疗及移植，肾功能不全及高龄并非移植禁忌证，移植候选患者应尽量避免使用含干细胞毒性药物的方案。

○  无论患者是否行自体造血干细胞移植，三药联合方案是首选的标准治疗方案，其较两药联合方案可进一步改善疗效及生存，高龄/体弱患者如无法耐受三药联合方案，可选用两药联合方案，病情改善后，可添加第三种药物。

○  对于适合移植患者，常规推荐以硼替佐米为基础的三药联合方案，其中，硼替佐米/来那度胺/地塞米松联合方案为首选方案，硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松联合方案为肾功能不全患者的首选方案，来那度胺会损伤造血干细胞，建议在前4周期治疗内采集外周血造血干细胞。对于不适合移植患者，可选用适合移植患者的方案，同时，由于其高龄、体弱患者较多，选择治疗方案时需应用评分系统，权衡疗效及耐受性。

○  无论患者是否行自体造血干细胞移植，均可考虑应用来那度胺、硼替佐米或沙利度胺进行维持治疗。

2.移植和巩固治疗

自体造血干细胞移植目前仍是适合移植MM患者的一线选择，对于适合移植的新诊断MM患者，进行ASCT的观点目前在国内外仍高度统一，尤其在我国新药还不能很好获得的情况下（比欧美国家晚7~8年），自体造血干细胞移植的地位更是不能被替代。对于MM患者的移植年龄，原则上≤65岁，但更重要的是评估体能和伴随状况，年龄和肾功能不全都不是移植的绝对禁忌。美法仑200mg/m²是标准的预处理方案。

3.维持治疗

常用硼替佐米、伊沙佐米、来那度胺、沙利度胺单药或联合地塞米松维持治疗。硼替佐米（伊沙佐米）联合来那度胺或沙利度胺维持治疗推荐用于伴有高危细胞遗传学异常的患者。维持治疗的时间至少2年，建议维持治疗至疾病复发、进展。

4.复发难治骨髓瘤治疗

伴有“Slim-CRAB”的临床复发/侵袭性复发患者，需启动治疗。如发生轻链逃逸、出现新的细胞遗传学异常、免疫球蛋白类型转化（移植患者需排除克隆重建）、骨外软组织浆细胞瘤等情况，可能不伴有“Slim-CRAB”，应该是侵袭性复发，也应该积极进行治疗。

对于无症状的生化复发患者，仅需观察，建议至少每3个月随访1次，如单克隆蛋白增速加快，≤3个月M蛋白增加1倍，应进行治疗。

（1）复发MM

1）治疗目标：对于第1次复发患者，应获得最大的缓解，同时延长无疾病生存期。而对于第2次或更多次复发患者，应追求疾病的控制及症状的缓解（即带瘤生存）。

对于6个月以内复发的患者，可换用其他作用机制的药物联合方案。对6~12个月复发的患者，首选换用其他作用机制的药物联合方案，也可使用原药物再治疗。对于12个月以上复发的患者，可使用原方案再诱导治疗，也可换用其他作用机制的药物方案。对于复发MM，尽可能延长患者的治疗时间，且建议方案至少含一种新型作用机制的药物。

2）治疗方案选择原则：

● 首先推荐进入适合的临床试验。

● 条件合适者进行自体或异基因造血干细胞移植。

● 新药是治疗复发MM的关键药物，常与其他类型药物联合使用。

● 诱导疗程要充足（至少6个月），即使早期缓解。

● 年轻高危患者建议选择含IMIDs或PIs的三药或四药联合方案；标危或是老年患者可先尝试含IMIDs或PIs的两药联合方案。

初次治疗未进行ASCT，且有冻存细胞者推荐ASCT。若移植后复发：①如有冻存的干细胞，且首次ASCT后缓解持续时间超过18个月，可以考虑行第2次ASCT。②使用以前未使用的、含新药的方案。③高危年轻患者有供体可考虑Allo-HSCT。

（2）难治MM

换用未用过的新方案，如能获得PR及以上疗效，条件合适者应尽快行ASCT；符合临床试验者进入临床试验。

5.支持治疗

注释：

a 双膦酸盐适用于所有需要治疗的有症状MM患者，无症状不建议双膦酸盐治疗。推荐唑来膦酸或帕米膦酸，前两年每个月1次，两年后每3个月1次。若出现新的骨相关事件，则重新开始治疗。治疗中，应定期监测肾功能，根据肾小球滤过率进行剂量调整。双膦酸盐均有可能引起下颌骨坏死的报道，尤以唑来膦酸居多，治疗中应定期行口腔检查。如需进行口腔侵入操作，建议前后停用双膦酸盐3个月。对于脊柱压缩性骨折造成脊髓压迫或脊柱不稳定患者，应考虑外科手术干预治疗。

b 应充分水化、碱化，避免静脉造影剂、非甾体消炎药等肾毒性药物，推荐含硼替佐米方案诱导治疗（1B类），血浆置换效果存在争议（2B类）。

c 使用蛋白酶体抑制剂和CD38单抗药物，建议使用阿昔洛韦或伐昔洛韦预防带状疱疹病毒。使用大剂量地塞米松治疗（28d内地塞米松剂量达到480mg），建议复方磺胺甲唑预防卡氏肺孢子菌肺炎。反复发生危及生命的严重感染，建议定期补充静脉免疫球蛋白。

使用免疫调节剂治疗患者，无其他高危因素建议阿司匹林抗栓治疗，合并其他高危因素（使用多柔比星、大剂量地塞米松、制动卧床）建议低分子肝素或华法林抗凝治疗。

d 贫血Hb<100g/L，排除常见原因后，给予促红细胞生成素，目标Hb120g/L左右，维持Hb<140g/L，以避免静脉血栓事件发生。

1.易出现病理性骨折，故应注意卧床休息，使用硬板床或硬床垫；适度活动可促进肢体血液循环和血钙在骨骼的沉积，减轻骨骼的脱钙。注意劳逸结合，尤其是中老年者，避免过度劳累、做剧烈运动和快速转体等动作。

2.给予高热量、高蛋白、富含维生素、易消化的饮食。肾功能不全的，应给予低钠、低蛋白饮食，以减轻肾脏负担。如有高尿酸血症及高钙血症时，应鼓励多饮水，每日尿量保持在2000ml以上，以预防或减轻高钙血症和高尿酸血症。

3.截瘫者应保持肢体于功能位，定时按摩肢体，防止下肢萎缩。鼓励咳嗽和深呼吸。协助洗漱、进食、大小便及个人卫生等，每天用温水擦洗全身皮肤，保持皮肤清洁干燥。严密观察皮肤情况，受压处皮肤应给予温热毛巾按摩或理疗，预防压疮发生。

4.遵医嘱用药，有肾损害者避免应用损伤肾功能的药物，病情缓解后仍需定期复查与治疗。若活动后出现剧烈疼痛，可能为病理性骨折，应立即就医。

5.肾功能损害者，因代谢物积累过多，部分废物进呼吸道排出而产生口臭，影响食欲，应做好口腔护理，并给予0.05%氯己定（洗必泰）液和4%碳酸氢钠液交替漱口，预防细菌和真菌感染。

6.随着病情进展，骨痛症状难以缓解，骨痛程度轻重不一，主要发生于富含红骨髓的骨骼，如肋骨、胸骨等。神经根可因受压而出现神经痛。要关心体贴，尽量减轻痛苦。尤其因身体活动时引起的疼痛，应密切观察，细心护理。按医嘱给予适量的镇静止痛制剂，必要时可给予哌替啶（杜冷丁）、吗啡等镇痛制剂。也可进行局部放射治疗，以减轻症状。神经性疼痛的可给予相应的局部封闭或理疗。

7.注意预防各种感染，一旦出现发热等症状，应及时就医。