英文名称 ：Hodgkin lymphoma

中文别名 ：霍奇金病

霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）是一类成熟B细胞肿瘤，大多起源于生发中心，主要累及淋巴结、脾、肝脏和骨髓。HL的发病率以北美、北欧为最高，东亚的发病率较低。在我国，HL占淋巴瘤的8%~11%，男、女性别比为1.2∶1，中位发病年龄38岁。发病年龄有两个高峰：15~34岁和60岁以上；10岁以下者罕见。

（一）病毒感染

曾患传染性单核细胞增多症的EB病毒感染者发生HL的风险增加了3倍，HL患者血清EB病毒衣壳抗体的滴度显著高于对照组，而且在发生肿瘤以前已存在数年。约50%HL患者的Reed-Sternberg细胞（R-S细胞）内可以检出含有EB病毒编码的小RNA，尤易见于混合细胞亚型及年龄大于60岁的患者。HIV感染者发生HL的风险是正常人群的10~20倍。

（二）遗传因素

遗传易感性在HL的发病中也发挥了重要作用，有文献报道4.5%的患者家族中有人患HL或其他肿瘤；同卵双生同胞之一发生HL，另一同胞发生该病的风险比异卵双生者显著增高。HL患者第一代亲属发生该病的风险增加5倍。具有自身免疫性疾病尤其结节病病史或家族史者，HL的患病风险增加。

（三）其他免疫性疾病

移植后应用免疫抑制剂的患者，先天性免疫缺陷者（如共济失调毛细管扩张、Klinefelter综合征、Chediak-Higashi综合征、Wiskott-Aldrich综合征）及自身免疫性疾病患者（类风湿关节炎、非热带性口炎性腹泻、Sjögren综合征、系统性红斑狼疮）等可轻度增加HL的发病风险。

（一）血液和骨髓检查

常有轻到中度贫血，一般见于疾病晚期，多为慢性病贫血；白细胞可增高，以中性粒细胞增多为主，约1/5的患者嗜酸性粒细胞升高；可见血小板增多。血小板减少的病因除脾功能亢进外，也可有免疫因素或骨髓受累等。血细胞减少尤易见于疾病进展期及淋巴细胞削减型HL。血清β₂微球蛋白水平与肿瘤负荷及预后具有相关性。

对于就诊时有B症状（发热、盗汗和体重减轻）或外周血细胞计数低于正常水平的患者，应做骨髓活检和涂片检查。12%的初诊患者有骨髓受累，尤其见于老年、进展期、组织学预后不良、有全身症状或免疫缺陷者。年轻、无症状且临床分期为Ⅰ或Ⅱ期者，很少骨髓受累及。骨髓涂片找到R-S细胞是HL浸润骨髓的依据；骨髓穿刺涂片阳性率仅3%，但骨髓活检可提高至9%~22%。疾病活动期红细胞沉降率（血沉）增快，血清乳酸脱氢酶活性增高，后者提示预后不良。

（二）影像学检查

所有患者均应做胸部、腹部和盆腔的CT检查，当骨骼或软组织受累及或静脉应用造影剂有禁忌时进行磁共振检查。PET/CT用于疾病的分期、检查和治疗后残留病灶的检查，敏感度和特异度高于CT，已成为临床分期的标准检查。目前，Deauville 5分类法是判定PET/CT结果最常用的方法（扩展阅读16-5-2-1），一般≤3分为阴性，4~5分为阳性。但需要注意，PET/CT判断骨髓是否存在病变时可出现假阳性，在化疗后骨髓造血恢复或应用造血细胞集落刺激因子时易于出现。在随访过程中，出现胸腺增生、肉芽肿病或感染性疾病也可导致PET/CT出现假阳性。尤其是此前CT未发现的病灶，需要组织活检以进一步确诊。

扩展阅读16-5-2-1 Deauville 5分类法判断PET/CT检查结果

（三）病理活组织检查

病理学检查是确诊HL的基本方法。选取较大的淋巴结完整地取出，避免挤压。深部淋巴结可在B超或CT引导下粗针穿刺病理学检查，单纯细针穿刺往往不能确诊HL；如果只有纵隔淋巴结肿大，最好采用纵隔镜或纤维支气管镜对纵隔淋巴结进行活检取材，也可以考虑CT引导粗针穿刺病理学检查。

（四）剖腹探查

发热待查病例，如临床高度怀疑淋巴瘤，B超或CT发现有腹腔淋巴结肿大，但在无浅表淋巴结或病灶可供活检的情况下，宜选择剖腹探查或腹腔镜活检，尤其后者对患者的创伤较小，值得推荐。

（一）经典型霍奇金淋巴瘤的治疗

大多数HL预后较好，甚至可以治愈，选择治疗方案需考虑最大限度地减少治疗相关的远期并发症。根据患者的预后合理地选择治疗，35%的HL患者在确诊时病变局限，临床分期为Ⅰ期或ⅡA期、非巨块型、无B症状，治愈率达90%~95%。Ⅲ期或Ⅳ期、巨块型、伴有B症状等提示疾病处于进展期。研究显示，该期患者有7项独立的预后危险因素：男性、年龄大于45岁、Ⅳ期、血红蛋白<105g/L、白细胞计数>15×10⁹/L、淋巴细胞计数<0.6×10⁹/L 或占白细胞的比例<8%、血清白蛋白低于40g/L，具有上述危险因素3项以下者，5年无进展生存率70%，而有4项以上者，5年无进展生存率低于50%。预后不同的患者在治疗上有不同的选择（表3）。

1.病变局限的霍奇金淋巴瘤的治疗

临床分期为Ⅰ期或ⅡA期、非巨块型、无B症状。无论病变发生的部位或组织学类型，大多可以治愈。2个疗程的ABVD方案（表4）化疗联合病变部位的放疗，可使95%的患者治愈，并发症较少。4~6个疗程的ABVD方案与2个疗程ABVD方案联合放疗治疗病变局限期的HL，两者疗效相当，在心血管疾病的发生和继发肿瘤方面两种治疗方案是否不同，还需要长期随访；90%以上的患者只需接受4~6个疗程的ABVD方案化疗，如果经过2个疗程的化疗肿瘤不能完全缩小者，宜行PET/CT检查评估，以决定是否联合放疗，如果此时PET/CT提示仍有残留病灶者，预后相对较差。

表3 成人霍奇金淋巴瘤的治疗方案选择

注：化疗的剂量必须根据患者的具体情况进行个体化调整。

引自：实用内科学.第16版.ISBN：978-7-117-32482-3

表4 HL常用化疗方案

引自：实用内科学.第16版.ISBN：978-7-117-32482-3

放疗是霍奇金淋巴瘤重要的治疗方法之一。受累野放疗是指仅仅照射病变淋巴结区域。如果患者上颈部、女性患者的腋下没有受累，应避免成为照射野。如果计划行盆腔照射，对停经前的女性应保护卵巢功能。

2.进展期HL（ⅡB-Ⅳ期）的治疗

采用ABVD方案化疗作为一线治疗。联合放疗可以显著提高10年疾病无进展生存率，但不能改善总的生存，因为放疗增加了与淋巴瘤无关的其他原因所致的死亡，已取得完全缓解的患者再给予放疗无意义。化疗期间进行PET/CT评估，以确定是否需要调整治疗方案，也有助于判断预后。国外也有使用AVD联合维布妥昔单抗的临床研究，期望减少化疗的不良反应，疗效与ABVD相当。其他可供选择的化疗方案，如改良的StanfordⅤ方案和增加剂量的BEACOPP方案在国外也被较广泛地应用于临床。StanfordⅤ方案8年无进展生存率达91%，总生存率为95%，保留了生育能力；BEACOPP联合放疗可以比COPP/ABVD方案联合放疗带来更好的无进展生存和总的生存率，但增加血液学毒性和不育症。对有0~3种不良预后因素的低危患者，最常采用ABVD方案作为起始的治疗方案，70%患者有望治愈，其余30%病情仍然进展者，应给予大剂量化疗和自体造血干细胞移植。具有4种以上不良预后因素的高危患者，常规化疗治愈可能性小于50%，在开始治疗时即采用StanfordⅤ或BEACOPP方案进行强烈的化疗。

3.难治或复发HL的治疗

大剂量化疗/自体造血干细胞移植（HDC/HSCT）适合以下两类患者：在初始化疗过程中或3个月内疾病继续进展（难治性HL）和完成完整的化疗疗程3个月后复发者（复发性HL）。对于仅在初发部位复发、未进行过淋巴结放疗、无B症状或结外病变者，进行放疗可使40%~50%的患者治愈；对于化疗结束1年以后复发、无B症状者，再次给予化疗，联合或不联合放疗可使治愈率达到30%~40%，这两组患者在HDC/HSCT后10年无病生存率达80%。因此，对于进展期HL患者给予标准化疗疾病仍然进展者，不管复发时的特征如何，大剂量化疗后自体造血干细胞移植是标准的治疗方法。对于反复复发者，根据病情考虑异基因造血干细胞移植。

一些新药也陆续被临床试验证实对复发、难治性HL具有一定的疗效。维布妥昔单抗是CD30导向抗体药物结合物，被美国FDA批准单药用于自体造血干细胞移植后的维持治疗或治疗失败后，具有良效。对于应用自体造血干细胞移植和维布妥昔单抗治疗后复发者，应用抗PD-1抗体治疗可获得很高的有效率和持久的缓解。维布妥昔单抗与PD-1单抗联合用于HL的二线治疗，也得到认可与推荐。此外，蛋白特异性“小分子药物”组蛋白去乙酰化酶抑制剂如帕比司他、mTOR抑制剂如依维莫司、作用于肿瘤微环境的免疫调节剂来那度胺等均有望成为复发、难治HL的新的治疗选择。

（二）结节性淋巴细胞为主型HL（LPHL）的治疗

病程呈惰性过程，经治疗后偶有晚期复发，疾病的自然史和对治疗的反应与经典型HL明显不同。德国的一项研究显示，导致治疗失败的不良预后因素包括：临床分期为进展期、贫血、淋巴细胞减少，年龄>45岁。早期预后良好的ⅠA期患者仅给予受累野照射或区域照射的5年无复发生存率为95%，5年生存率为100%。儿童患者在淋巴结切除后，可观察和密切随访。进展期LPHL，大多数患者可采用化疗联合或不联合放疗。常用的化疗方案有ABVD或CHOP联合利妥昔单抗等。

（一）HL伴妊娠

尽量不用放射影像学检查，可采用腹部B超判断后腹膜是否存在肿块，单次胸部后前位摄片（在适当防护的前提下）用于判断纵隔是否存在巨大肿块。50%以上患者可以继续妊娠到分娩而无须治疗，如果出现症状或疾病进展，应在妊娠的中、晚期进行化疗。也可以间歇性小剂量长春碱单药化疗以控制症状，直到分娩，分娩后给予完整剂量6~8个疗程的联合化疗。

（二）HL与获得性免疫缺陷综合征

HIV感染者发生HL的风险增加了5~10倍，一般为混合细胞型或淋巴细胞削减型，易累及结外部位，尤其骨髓。80%以上患者有B症状，处于疾病的进展期，易发生机会感染，需联合抗病毒、抗真菌、粒细胞集落刺激因子等积极治疗，在此基础上给予ABVD方案或EBVP方案（表柔比星、博来霉素、长春碱和泼尼松）等化疗。但化疗药物与其他治疗药物同时使用可能降低患者的耐受性，治愈率低于非HIV感染人群。

（三）老年HL

预后较差，大于65岁者5年生存率仅为50%，原因包括诊断时疾病已处于进展期、合并其他致死性疾病、诊断延误、分期不确切，以及未全剂量的化疗。老年患者的治疗方案除了与年轻者相似，必要时加用粒细胞集落刺激因子以确保全剂量的化疗。对于存在心肺疾病者，可能需要减少或停用博来霉素或多柔比星。