英文名称 ：primary myelofibrosis

原发性骨髓纤维化（primary myelofibrosis，PMF）是MPN的一种，骨髓中巨核细胞和粒细胞显著增生伴反应性纤维结缔组织沉积，同时发生髓外造血。临床特点为起病缓慢，脾脏常明显肿大，外周血中出现幼红和幼粒细胞，骨髓穿刺常干抽和骨髓增生低下。男和女发病率相等，白种人较其他种族多见。好发于中老年人，但儿童甚至婴儿亦可见到。

目前病因尚不明确。50%以上的患者可检测到JAK2 V617F突变。此外约8%~10%JAK2 V617F阴性的PMF患者中有MPL W515L/K突变，MPL突变直接激活JAK-STAT信号传导通路。约80%~88%的PMF患者中可检测到CALR突变。2型CALR突变的患者较1型CALR突变的患者预后差。ASXL1位于染色体20q11.1，可见于约13%~30%PMF患者。另外ASXL1突变可能与疾病进展相关，是PMF患者的预后指标。

至于髓外造血也是同一异常刺激引起的增生反应；也可能由于骨髓纤维化过度破坏正常的骨髓超微结构，从而使造血前体细胞从骨髓中释放进入周围血，并在肝、脾等髓外器官增殖，而不是代偿作用。

（一）血象

多数患者有贫血，晚期可有严重的贫血。成熟红细胞有显著泪滴样改变及异形。网织红细胞轻度增多。约70%的患者外周血中出现幼粒、幼红细胞也是本病的特征之一。

白细胞数增多，一般在（10~30）×10⁹/L，很少超过 50×10⁹/L，少数患者白细胞可减少。分类中可见到中幼粒、晚幼粒细胞，甚至原粒细胞和早幼粒细胞。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞轻度增加。

血小板计数高低不一，约1/3病例血小板数增高，个别可达1 000×10⁹/L。外周血中可见到大而畸形的血小板，偶见巨核细胞碎片或巨核细胞。血小板功能有缺陷。

（二）骨髓检查

约有1/3的病例有“干抽”现象。骨髓涂片有核细胞常增生低下，也可为增生象。骨髓活检可见到骨髓细胞增生活跃，粒系、巨核系细胞增生过度，巨核细胞形态异常。骨髓活检见到大量网状纤维组织为诊断本病的依据。根据骨髓中保留的造血组织和纤维组织增生的程度不同，分为全血细胞增生期，骨髓萎缩与纤维化期，骨髓纤维化及骨质硬化期。

（三）影像学检查

约50%的病例X线检查有骨质硬化征象，骨质密度不均匀性增加，伴有斑点状透亮区，形成所谓“毛玻璃”样改变；MRI检测常可见斑片状或弥漫性骨硬化，以及“三明治脊椎”（因椎体上下缘放射密度明显增高而得名）。MRI不能区分原发还是继发性骨髓纤维化，需结合临床体征及其他实验室检测来区分。

（四）染色体和基因检测

约半数的患者确诊时有造血细胞的染色体异常，最常见的为 1q部分三体，其他还有 del（13q），del（20q）、8 号染色体三体等。 检测到 JAK2 V617F、MPL W515L/K、CALR等基因突变可为PMF诊断提供克隆性证据。

（五）其他

血清碱性磷酸酶、尿酸、乳酸脱氢酶、维生素B₁₂及组织胺均见增高。2/3的慢性病例血清碱性磷酸酶因骨病改变增加。但随着病程进展逐渐降低。

治疗的目的是改善骨髓的造血功能，纠正贫血、出血，缓解脾大所至的压迫症状。对骨髓纤维化的治疗策略可依据患者的预后分组来加以制订，并根据患者的年龄和IPSS危险分层选择治疗方案。

（一）纠正贫血

严重贫血可输红细胞。雄激素及蛋白合成剂有改善骨髓造血功能的作用。约有50%的患者对雄激素有较好的疗效，部分的患者还可使白细胞和血小板增多，但肝病者慎用。合并有溶血或血清中找到免疫复合物或自身抗体者，可给泼尼松治疗，剂量为20~30mg/d。红细胞生成素也有一定疗效。小剂量沙利度胺（50mg/d）联合泼尼松[0.5mg/（kg•d）]对改善贫血有一定疗效。来那度胺在血小板不低于100×10⁹/L的患者起始剂量为10mg/d，连续服用21天后停用7天，28天为1个周期，同时联合泼尼松（30mg/d），贫血和脾大的有效率分别为30%、42%。

（二）细胞毒药物治疗

一般用于脾大，骨髓处于增生阶段，周围血细胞减少不明显的病例。常用的有羟基脲，开始剂量500mg，每日1次，渐加量至每日用量1 000~2 000mg。密切观察脾大和白细胞、血小板数，少数患者用药一年内可以改善症状。苯丁酸氮芥联合泼尼松：苯丁酸氮芥每日15mg，泼尼松每日30mg。3~4周一个疗程，可以保持血红蛋白较好的水平和减轻脾大。

（三）芦可替尼

用于中、高风险的骨髓纤维化患者，可缩小脾脏和改善疲劳感、盗汗、红细胞输注依赖等症状，用药6个月后40%的患者脾脏缩小，乏力等症状亦可明显改善，同时可显著延长患者的总生存期。芦可替尼的起始剂量主要依据患者的血小板计数水平决定。治疗前PLT>200×10⁹/L，起始剂量为 20mg、每日2 次；PLT（100~200）×10⁹/L；起始剂量为 15mg、每日2次；PLT（50~<100）×10⁹/L，起始剂量为5mg，每日2次。最大用量25mg，每日2次。PLT<50×10⁹/L应停药，在7~10天内逐渐减停，应避免突然停药，停药过程中推荐加用泼尼松20~30mg/d。

（四）脾切除术

脾切除术一般仅限于：①巨脾有明显的压迫症状或出现脾梗塞引起的持续性疼痛；②由于脾功能亢进引起顽固性溶血或血小板减少，经药物治疗无效且需长期反复输血但造血功能尚未完全丧失者；③伴有门静脉高压并发食管静脉曲张破裂出血者。对血小板数偏高者，术后容易发生静脉内血栓，一般视为手术禁忌证。

（五）脾区照射

对明显脾大者，照射后可使症状减轻，脾脏缩小，但疗效短暂，4~6个月后脾又出现肿大，且有使周围血细胞进一步降低的副作用。

（六）α干扰素

有抑制正常粒系祖细胞和巨核系细胞增殖作用，但仅少数病例临床症状及体征取得一定程度的缓解。剂量为300万~500万U，皮下注射，每周3次，宜长期应用。

（七）异基因造血干细胞移植

是目前唯一可能治愈PMF的治疗方法，但有相当高的治疗相关死亡率和并发症发生率。对于预计生存时间小于5年且符合造血干细胞移植条件者，应权衡allo-HSCT相关并发症的风险，判断是否进行allo-HSCT。