原始NK细胞白血病于1955年首先报道，称为CD4^＋CD56^＋白血病，细胞来源于两类树突细胞，浆细胞样树突细胞（PDC），故本病也命名为浆细胞样树突细胞白血病，本病老年人多见，中位年龄69岁，男性多于女性，临床表现以皮肤浸润，淋巴结和脾肿大较常见，易侵犯骨髓，常有一系、二系或三系血细胞减少，骨髓检查见白血病细胞胞浆量较多，无颗粒，多见空泡（83%）、伪足（65%），核形较规则，部分核有折叠、切迹或有双核现象，染色质疏松，核仁较清晰，分裂象少见，细胞化学染色POX及酯酶阴性，细胞免疫表型表达CD4，CD56，HLA‐DR，CD45，CD116弱表达，CD123强表达，有认为CD123对诊断本病有特异意义，如同时检测CD123和TCL1对区别原始NK细胞白血病和其他CD56阳性疾病有很大帮助，前者TCL1高表达，而后者几乎阴性；本病预后较差，联合化疗CR率可达86%，但多数患者在短期内复发，中位复发时间为9个月。

（一）慢性NK细胞淋巴增生症

 慢性NK细胞淋巴增生症（chronic lymphoproliferative disorders of NK cells，CLPD-NK）是WHO（2008）造血与淋巴组织肿瘤分类标准中新列的疾病实体。CLPD-NK约占所有大颗粒淋巴细胞疾病的5%左右。其特征是在无明确病因的情况下外周血NK细胞≥2×10⁹/L持续6个月以上，而这些增殖的NK细胞是肿瘤性的还是反应性的目前仍无法确定。

患者发病无明显性别差异，中位年龄为60岁。病变主要累及外周血和骨髓。多数患者临床表现为外周血大颗粒淋巴细胞计数持续增高而不伴有发热、肝脾大以及淋巴结肿大。部分患者可有血细胞减少，以中性粒细胞减少和贫血为多见，但发生率与严重程度均较T-LGLL为低。淋巴结肿大、肝和脾大以及皮肤损害少见。CLPD-NK也可与实体瘤、造血系统肿瘤、脾切除、神经病变和自身免疫性疾病并存。

CLPD-NK患者的外周血NK细胞形态中等大小，核仁圆，染色质凝集，胞质轻度嗜碱性，含有细致或粗糙的嗜天青颗粒。免疫学标记检测膜表面CD3阴性，但细胞质CD3ε常为阳性，CD16阳性，CD56常为弱表达，细胞毒标志TIA1、粒酶B、粒酶M阳性。CD2、CD7、CD57减弱甚至消失。CD5和CD8可以呈异常表达。

目前国内外尚无CLPD-NK的统一诊断标准，日本学者Oshimi总结文献提出只要外周血sCD3^-CD56^+/-CD16⁺的NK细胞＞0.6×10⁹/L，持续时间存在超过6个月即可作出诊断。

患者一般临床呈惰性过程，但也有一些患者在疾病进展过程中出现淋巴细胞增生和血细胞减少加重。文献报道偶有自发性缓解患者，少数转化为侵袭性NK细胞疾病的病例多见于慢性活动性EB病毒感染者，这些患者常表现为对蚊子叮咬过敏或患有种痘样水疱病（hydroa vacciniforme）。

CLPD-NK尚无临床试验的经验报告可供借鉴，免疫抑制治疗可作为一线推荐。

（二）侵袭性NK细胞白血病

 侵袭性NK细胞白血病（aggressive NK-cell leukemia，ANKL），又称为NK细胞大颗粒淋巴细胞白血病。是一种sCD3^-的肿瘤，大约占所有大颗粒淋巴细胞增殖性疾病的10%。

ANKL在亚洲地区相对较多见，发病因素可能与EB病毒感染有关。患者多为青少年，中位年龄在39～42岁之间，男女发病大致相当。患者常表现为发热、全身症状及白血病血象，外周血中白血病细胞比例高低不一，少数可高达80%以上。贫血、中性粒细胞减少、血小板减少较为常见。肝、脾常肿大，全身淋巴结亦可肿大。但皮肤病变较为少见。患者可合并凝血异常（如DIC）和噬血细胞综合征，并导致肝脏和其他多器官衰竭。血清中Fas配体水平常明显升高。少数病例可能系结外NK/T细胞淋巴瘤或由CLPD-NK转变而来。实验室检查白血病细胞比正常大颗粒淋巴细胞略大，可见不规则、染色质较深的核，核仁清楚或不明显，胞质丰富，淡染或略呈嗜碱性，含细致或粗糙的嗜天青颗粒。噬血现象易见。免疫表型检测白血病细胞呈CD2⁺，胞膜CD3^-，胞质CD3ε、CD56和细胞毒性分子阳性，CD11b和CD16也常阳性，而CD57通常阴性。如CD94阳性，提示细胞起源于成熟阶段。以上免疫表型特征与结外NK/T细胞淋巴瘤/鼻型相似。

大多数患者呈侵袭性、暴发性的临床过程。尚无标准的治疗方案，一般采用中高度恶性NHL化疗方案疗效常不佳，多数患者在几周至6个月内死亡。异基因造血干细胞移植有少数成功的个案报道。

（三）NK淋巴母细胞白血病/淋巴瘤

NK细胞淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（natural killer cell lymphoblastic leukemia/lymphoma）是WHO（2008）分类中新列的一类造血与淋巴组织肿瘤，主要指以往文献报道中常以“髓系/NK前体细胞急性白血病（myeloid/natural killer cell precursor acute leukemia）”命名的一类疾病，髓/NK细胞急性白血病（myeloid/natural Killer cell acute leukemia）可能也属其中。这两种疾病的免疫表型的共同特点是均表达CD56，髓系抗原和T细胞相关抗原程度不定表达。多数学者认为肿瘤细胞起源于NK前体细胞，但由于缺乏足够的证据，WHO （2008）分类暂将它们归属于系列未明的急性白血病（acute leukemias of ambiguous lineage）大类中，并且建议今后应对这类疾病检测NK细胞更具特异性的标记如CD91、CD161及CD94 1A转录本、抗KIR抗体谱以明确其起源。

如诊断NK淋巴母细胞白血病/淋巴瘤应与母细胞性浆细胞样树突状细胞白血病仔细鉴别。

（四）母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤

1994年Adachi等首先报道了一例肿瘤细胞具有淋巴母细胞样形态特点并且表达CD4和CD56的患者。至1998年，类似的病例共有14例报道。由于肿瘤细胞表达CD56，缺乏T和B细胞标记及髓系特异性抗原，当时推测疾病起源于NK细胞。1999年，Petrella等发表了当时病例数最多（7例）的一组研究报告，提出这是不同于其他类型淋巴瘤的一种疾病实体。WHO（2001）分类暂将其命名为母细胞性NK细胞淋巴瘤（blastic NK cell lymphoma）。由于CD56阳性并不是NK细胞的特异性标记，CD4阳性亦非NK细胞发育过程中典型表达，不少学者对其疾病起源于NK细胞的母细胞阶段的观点不断提出质疑。2001年与2002年，Chaperot等和Petrella等分别报告肿瘤细胞表面CD123强阳性表达，这一发现对研究肿瘤细胞的起源提供了重要的线索，因为CD123主要表达于树突状细胞（DCs）和浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cells，pDCs）。WHO （2008）分类已将疾病名称改为母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm，BPDC），并将其归入“急性髓细胞白血病和相关髓系肿瘤”大类之中。

文献中对该病的命名较为混乱，常见的有：无颗粒CD4⁺NK细胞白血病（agranular CD4⁺NK cell leukemia）、母细胞性NK细胞白血病/淋巴瘤（blastic NK cell leukemia/lymphoma）、无颗粒CD4⁺CD56⁺NK细胞肿瘤（agranular CD4⁺CD56⁺NK cell neoplasm/tumor）、无颗粒CD4⁺CD56⁺血液皮肤肿瘤（agranular CD4⁺CD56⁺hematodermic tumor）等。

本病罕见，截至2005年文献报道仅100余例。法国皮肤淋巴瘤研究组10年的资料显示，BPDC占原发性皮肤淋巴瘤的0.7%，以老年人多见，诊断时中位年龄为65.3岁（范围8～96岁）。男性多于女性，大约为（2～3.3）∶1。94%～100%的患者病变侵犯皮肤。淋巴结肿大常见（40%～50%），脾大约20%。全身性B症状在诊断时较罕见。60%～90%的患者可累及骨髓和外周血，但起病时即为白血病表现者仅占20%左右，偶见骨髓广泛侵犯而无皮肤损害的病例。此外，初诊时常见全血细胞减少，少数患者（5%～10%）甚至被诊断为骨髓增生异常综合征（MDS）与本病共存。在疾病的终末期或复发阶段常有急性白血病的表现，这些白血病的类型常被描述为粒-单核细胞白血病或急性髓细胞白血病。骨髓检查见单一形态的肿瘤细胞弥漫型浸润，肿瘤细胞体积为中等大小，胞质量较多，灰蓝色，无颗粒，多见空泡及伪足，核形不规则，部分核有折叠、切迹或有双核现象，染色质细致，核仁小，一个或数个，分裂象少见，细胞化学染色MPO与酯酶阴性。超过50%的患者表达TdT，但细胞核TdT的染色在不同部位的肿瘤组织差异较大，如淋巴结要高于皮肤。一些学者还强调肿瘤细胞如表达EBV抗原、MPO、溶菌酶、PAX-5、CD20、CD22和T细胞受体蛋白即应排除本病的诊断。

细胞遗传学检查最常见的为5q缺失（72%），其他如13q、12p、6q改变和15号、9号丢失也较易见，8号和21号三体以及7号单体较为罕见。

疾病进展迅速，预后较差。临床通常采用急性白血病的诱导方案，初次治疗患者80%～90%对联合化疗有效，但多数患者在短期内复发并产生耐药，中位存活时间为12～14个月。对于年轻患者应在首次缓解后及时行异基因造血干细胞移植。

国外文献还报道少数肿瘤细胞为母细胞形态、免疫表型特征为CD4^-、CD56⁺、CD13^-CD33^-的患者，这些患者大多CD3、CD19、CD20和MPO表达缺失。对于这部分患者的疾病分类目前存在较大争议。一些学者认为这部分患者应归属于BPDC变异型。