中文别名 ：慢淋

慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）简称慢淋，是一种慢性淋巴细胞增殖性疾病，以CD5⁺单克隆性B淋巴细胞在外周血、骨髓、脾和淋巴结等淋巴组织中大量克隆性积蓄为特征，细胞形态接近成熟淋巴细胞。慢淋的肿瘤细胞来源于记忆性B淋巴细胞，表面标志多为CD5⁺CD23⁺，在细胞的形态、表型、生物行为、分子遗传和预后方面表现出异质性。

我国慢淋发病率低，约占2～3/10万，而在西方国家慢淋是最常见的成人白血病，发病率占所有白血病的20%～30%左右。男性发病率约为女性的2倍，大部分患者发病时年龄在50岁以上，中位年龄为65岁，30岁以下罕见。不同于其他淋巴系统增殖性疾病，CLL的发病率在过去30年中无明显上升趋势。

病因尚未完全明确，环境和职业因素在B细胞慢淋的发病中并不占主要地位，长期接触低频电磁场可能和慢淋的发病有关。亚洲国家以及西方国家中亚裔人群比欧美人群的发病率低，男性比女性易患。淋巴增殖性疾病家族史是慢淋的高危因素。大部分慢淋细胞处于非增殖期，细胞表达多种抗凋亡蛋白，具有较高的抗凋亡能力，细胞寿命较长而在外周血内聚积。

多数CLL细胞表达全B细胞抗原CD19和CD20，CD20的表达比正常B细胞弱，也低于其他B淋巴细胞肿瘤。脾中CLL细胞的增殖大多发生在白髓，外周血中大部分CLL细胞处于G₀期，细胞并不增殖，但表达高水平的抗凋亡蛋白bcl-2，细胞寿命明显延长，最终导致外周血中CLL细胞积聚。CLL患者的淋巴结中多有单克隆B淋巴细胞的弥漫浸润，可有簇状分布的幼淋巴细胞，淋巴细胞多有功能缺陷，且常伴发自身免疫反应。

ZAP-70是一分子量为70×10³的Zeta相关蛋白，正常情况下表达在NK细胞或T细胞胞质内、与T细胞受体的ζ链结合而具有蛋白激酶的活性。不具有IGHV基因突变的CLL细胞ZAP-70的表达接近正常水平，而具有IGHV基因突变的CLL细胞ZAP-70水平较低。根据IGHV基因的突变和ZAP-70表达的不同认为慢淋可能有不同的细胞来源，一部分慢淋的肿瘤细胞来源于生发中心，具有免疫球蛋白重链（IGHV）基因突变，ZAP-70表达低，预后较好；另一部分来源于生发中心前，无IGHV基因突变，ZAP-70表达高，预后较差。

1.血象

白细胞持续增多≥10×10⁹/L，淋巴细胞比例≥50%，单克隆淋巴细胞绝对值≥5×10⁹/L，部分患者确诊时白细胞可达100×10⁹/L。细胞形态接近正常的静止期淋巴细胞，胞质少、Wright-Giemsa染色呈蓝色，细胞核形态正常，偶见少数带核仁的幼稚淋巴细胞或不典型细胞。肿瘤细胞骨髓浸润、治疗后骨髓抑制、免疫破坏或营养元素缺乏等情况下可出现贫血或血小板减少。红细胞多为正细胞、正色素，大约15%的患者可有正细胞正色素性贫血，有20%的患者Coombs试验阳性，但仅有8%的患者出现自身免疫性溶血性贫血。部分患者可伴免疫性血小板减少性紫癜。

2.骨髓象

　骨髓增生活跃，淋巴细胞显著增多，占40%以上，形态与外周血基本一致，原始淋巴细胞少见，红、粒及巨核细胞系生成受抑，有时呈纯红细胞再生不良。FAB依据形态将CLL分为三型：典型CLL（90%为小淋巴细胞）；混合型（CLL/PL：幼淋巴细胞11%～54%）；不典型CLL。典型CLL占80%。骨髓活检可判断骨髓受累的程度，分为间质型（30%）、结节型（10%）、结节-间质混合型（25%）和弥漫型（25%），后者提示病情进展迅速，预后较差。

3.淋巴结活检

　淋巴结病理可见典型的小淋巴细胞弥漫性浸润，细胞形态与血液中的淋巴细胞一致，病理与低度恶性“小淋巴细胞淋巴瘤”的淋巴结病理表现类似，现WHO分型将慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤归成一类，称之为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（chronic lymphocytic leukaemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL）。少数患者可有少量散在分布的R-S样细胞。CLL向多形性大细胞淋巴瘤转化者称Richter综合征，发生率约3%～15%。

4.免疫学检查

　利用流式细胞仪可以检测细胞表面分化抗原、膜表面免疫球蛋白（SIg）和κ、λ轻链，以确定细胞是否是克隆性增殖并提供进一步分型。典型的慢淋细胞表型为CD5⁺、CD10^-、CD19⁺、CD20（dull）、CD23⁺、CD103^-、FMC7^-，B细胞慢淋膜表面的免疫球蛋白密度较低，但具有大量胞质免疫球蛋白，CD22、CD79b的表达很弱或缺失。50%～75%的患者有低γ球蛋白血症，以IgM减少为著，少数为无丙种球蛋白血症。5%的患者可出现单克隆免疫球蛋白血症，一旦IgM明显增高，则临床表现类似巨球蛋白血症。少数患者可出现μ重链病或轻链型蛋白尿。20%～30%的患者直接Coombs试验阳性。

5.染色体检查

　大约50%的患者有染色体数目及结构异常，多为12、14和13号染色体异常，最常见的染色体畸变有13号染色体长臂缺失和12号染色体三体型。14号染色体长臂上有编码免疫球蛋白重链和T细胞受体的基因，17号长臂上有p53抑癌基因，该两者异常在慢淋中也较多见。

低危患者或Binet A期淋巴细胞轻度增多（＜30× 10⁹/L），Hb＞120g/L，血小板＞100×10⁹/L，骨髓非弥漫性浸润者生存期长，病情稳定者可以定期观察、对症治疗为主。当患者出现发热、体重明显下降、乏力、贫血、血小板降低、巨脾或脾区疼痛、淋巴结肿大且伴有局部症状、淋巴细胞倍增时间＜6个月、出现幼淋变或Richter变时，应予积极治疗。

（一）化学治疗

1.烷化剂

苯丁酸氮芥（chlorambucil，瘤可宁）为首选药物，完全缓解率为15%，部分缓解率为65%。口服给药剂量为2～4mg/d，可增至6～8mg/d，待淋巴细胞减少50%时减量，稳定后予维持量，也有主张间歇治疗，0.4～0.7mg/kg，第1天口服或分4天口服，每2～4周重复一次。瘤可宁无效者可用环磷酰胺（CTX），口服50～100mg/ d，或0.5～0.75g/m²静注，每3～4周1次。

2.氟达拉滨（fludarabine）

是单磷酸腺苷氟化物，干扰腺苷代谢，对慢淋有特效。静滴25～30mg/（m²？d），维持30分钟，连用5天，每4周重复1个疗程，初治患者总有效率为70%，完全缓解率达38%，缓解后持续时间较长，近年来有逐渐取代瘤可宁的趋势。对于RaiⅢ、Ⅳ期，复治、老年以及低白蛋白患者，氟达拉滨疗效较差。主要不良反应有骨髓抑制、免疫抑制持续时间长、神经毒性及易激发自身免疫性溶血性贫血。此外，克拉屈滨（cladribine，2-氯脱氧腺苷）、喷司他丁（pentostatin，2-脱氧助间型霉素）、糖皮质激素以及COP、CHOP、VAD等联合化疗方案等，对慢淋患者有一定疗效。

3.糖皮质激素

糖皮质激素单药治疗对慢淋也有一定疗效，尤其对伴有自身免疫性溶血性贫血或血小板减少的患者较为适用。泼尼松（强的松）40～60mg/d，连用7天，有效后减量并停药，每月重复5天，大约有10%的患者有效。大剂量甲强龙冲击治疗可使部分患者达到部分缓解（PR）的标准，但感染发生的几率也将增大。

（二）放射治疗

有明显淋巴结肿大（包括纵隔或巨脾）、神经侵犯、重要脏器或骨骼浸润且有局部症状者可考虑放射治疗，包括全身放疗（TBI）、全淋巴照射（TNI）和局部照射。与其他方法一起进行序贯治疗可改善全身症状，但持续时间短。放射性核素淋巴结内照射和体外血细胞照射可在一定程度上减少淋巴细胞的数量，但并不延长患者的生存期。

（三）免疫治疗

　干扰素-α对早期病例有效，近2/3的患者可获得部分缓解，但对于进展期患者使用干扰素-α可能加速疾病进程。人鼠嵌合的抗CD20单克隆抗体（rituximab，美罗华）对治疗CD20阳性的慢淋有一定疗效。Rituximab治疗最常见的不良反应是发热和寒战，少数患者可有溶瘤表现，此外还可能发生恶心、呕吐、高血压或呼吸困难。

此外，人源抗CD52单抗CAMPATH-1H可以通过补体依赖细胞毒作用杀灭肿瘤细胞，具有直接抑制淋巴细胞生长的作用，静脉输注或皮下注射均有效。对17p13缺失、传统化疗耐药的患者，使用CAMPATH-1H有助于清除白血病细胞，但使用后感染的发生率较高。

（四）免疫化疗联合治疗

　和传统的单药治疗相比，对CLL患者采用含氟达拉滨的联合治疗方案（FC方案：氟达拉滨20～30mg/m²×3d、环磷酰胺200～300mg/m²×3d；FCR方案：环磷酰胺250mg/m²×3d、rituximab 375～500mg/m²×1d、氟达拉滨25mg/m²×3d，共治疗6个疗程），可以明显提高初治患者的完全缓解率，但可能增加骨髓抑制和感染等并发症的发生率。

（五）骨髓移植

对年轻、能耐受强烈治疗、具有高危因素（如无IGHV基因突变、11q22-q23缺失或17p13缺失）的患者可考虑行骨髓移植。对这些患者主张在早期疾病无进展时进行移植。考虑到氟达拉滨对骨髓的毒性反应，选用自体造血干细胞移植时，干细胞采集应安排在氟达拉滨用药2个月后进行。异基因移植具有细胞免疫杀灭肿瘤细胞的优点，但移植相关死亡率高于自体移植。

（六）其他治疗

有严重贫血、血小板减少而药物或脾区放疗无效时，可考虑脾切除术；有低γ球蛋白血症、反复感染或自身免疫性疾病者，可定期静脉给予丙种球蛋白（IVIG）；淋巴细胞单采可暂时性降低外周血淋巴细胞，减轻器官浸润，增加血红蛋白和血小板数量。