中文别名 ：慢粒

慢性粒细胞性白血病简称慢粒，是起源于多能造血干细胞的恶性克隆增殖性疾病，表现为髓系各个阶段细胞的过度增殖，以外周血中粒细胞增多并出现幼稚粒细胞、嗜碱性粒细胞增多、贫血、血小板增多和脾大为特征，具有异常的Ph染色体t（9；22）（q34；q11.2）和BCR-ABL1融合基因，可从慢性期（chronic phase，CP）向加速期（accelerated phase，AP）、急变期（（blastic phase，BP或blast crisis，BC）发展，一旦转变为急性白血病，预后较差。

慢粒约占全部白血病的15%，我国的年发病率约为0.7/10万，国内慢性白血病中90%为慢粒。发病年龄大多在20～60岁，发病率随年龄的增长逐步上升，45～50岁年龄组最高，5～20岁仅占慢粒的10%以下，男性略多于女性，男女比例约为1.5∶1。

大剂量的放射线照射是慢粒较明确的致病因素。日本广岛和长崎原子弹爆炸后幸存者、英国强直性脊柱炎患者接受放疗后以及宫颈癌放疗的患者中，慢粒的发病率明显高于普通人群。

慢粒是一种获得性、起源于单个干细胞的肿瘤性疾病。90%以上的慢粒患者中可发现有Ph染色体，即t（9；22）（q34；q11），9号染色体q34带上原癌基因c-abl的片段易位至22号染色体q11带上的断裂点簇集区bcr（break point cluster region），产生BCR/ABL融合基因，转录成融合mRNA，编码生成具有很强酪氨酸蛋白激酶活性的融合蛋白，参与细胞信号传导途径中的多种蛋白磷酸化，抑制细胞凋亡，削弱造血祖细胞与骨髓基质细胞的黏附，使细胞生长缺乏接触抑制而致增殖过度。

22号染色体上的BCR位点主要有三种：M-bcr、m-bcr 和μ-bcr，分别形成3种融合蛋白P210、P190和P230。大部分慢粒患者在e14a2或e13a2位点融合，表达P210融合蛋白。而P190（e1a2）和P230（e19a2）分别主要与Ph染色体阳性的急性淋巴细胞白血病和慢性中性粒细胞白血病的发生相关。

含有BCR-ABL融合基因的单个多能造血细胞可以作为CML干细胞，是维持慢粒慢性期的主要祖细胞。CML干细胞的表面抗原多为CD34⁺CD33^-，处于G₀期，对化疗不敏感，是治疗后白血病细胞再次出现的根源。在BCRABL融合基因的基础上细胞发生进一步的遗传和表观遗传突变可使疾病向加速期和急变期转变。

1.血象

　外周血中白细胞升高是主要的特征，通常高于25×10⁹/L，半数患者在100×10⁹/L以上。分类可见各期粒细胞，中性晚幼及杆状核粒细胞的比例明显增多，原粒和早幼粒细胞较少，分别占3%和4%左右，可见过度分叶核粒细胞。嗜酸及嗜碱性粒细胞绝对值均可增多，嗜碱性粒细胞的比例可以指导慢粒的分期诊断，慢性期多在10%～15%以下。淋巴细胞绝对值增高。确诊时红细胞数大多正常或轻度变化，随病情进展呈现轻度贫血，可为小细胞性、正常细胞性或大细胞性，少数可出现红细胞形态异常，并可见到少量有核红细胞，网织红细胞计数正常或轻度增多。在干扰素-α治疗的患者中可出现抗人球蛋白直接试验阳性，但典型溶血性贫血少见。极少数患者可出现红细胞减少或红细胞生成障碍。大约50%的患者确诊时血小板计数高于正常，在慢性期可逐渐升高。若血小板计数明显升高或降低，则预示着疾病向加速期或急变期进展。

2.骨髓象

　有核细胞增生极度活跃，以粒系增生为主，造血组织占整个骨髓体积的75%～90%，脂肪含量明显减少。红系增生受抑，粒∶红比值可达（10～30）∶1，原粒和早幼粒细胞一般不超过5%～10%，嗜酸及嗜碱性粒细胞比例增多。巨核细胞数量正常或增加，半数患者骨髓内Ⅲ型胶原（网状纤维）增生，部分可发生骨髓纤维化。骨髓微血管密度较正常增加1倍以上，治疗后血管新生程度可降至正常。

3.祖细胞集落培养

　慢性期骨髓和外周血粒系、巨核系、嗜酸粒系集落形成增加，分别为正常的20倍和500倍左右。具有长期造血能力的原始祖细胞亦显著增加，所形成的集落较正常致密。进入加速期和急变期后祖细胞的增殖和分化能力减弱，集簇增加，已成为慢粒的分期指标之一。

4.中性粒细胞碱性磷酸酶测定

90%以上的患者成熟中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）积分降低或缺失，治疗后白细胞下降或接近正常，炎症感染时该酶活性可升高或接近正常。NAP检测有助于与类白血病反应及其他骨髓增殖性疾病相区别，也可作为预后指标。

5.细胞遗传学检测

90%以上的慢粒患者可发现Ph染色体、t（9；22）（q34；q11），是慢粒的标记染色体。Ph染色体存在于有核红细胞、粒细胞、单核细胞、巨核细胞以及T、B淋巴祖细胞中，但并不见于外周血T、B淋巴细胞中。在慢粒慢性期，大约70%的患者为典型的t（9；22）（q34；q11），另有20%的患者可表现为特殊的核型，如［t（Ph），22q^-］、［t（Ph），-Y］、［t（Ph），+8］等，这些特殊核型并不影响慢性期的疾病进程。当进入加速期或急变期时，约75%的患者合并Ph染色体以外的染色体核型异常，大约5%患者可出现累及三条染色体的复杂易位。有些病例易位后虽然通过条带技术或分子探针可以发现t（9；22），但22号染色体长臂并不明显缩短，称为隐性Ph染色体或隐性易位。

6.分子生物学检测

通过Southern blotting、Western blotting、FISH以及RT-PCR等技术对t（9；22）分子序列的检测可以提供基因重排的依据，补充细胞遗传学在诊断上的不足，对Ph染色体阴性的慢粒有进一步确诊价值。定量PCR技术可从10⁵～10⁶正常细胞中检测出一个融合基因阳性的肿瘤细胞，对于经干扰素-α治疗或骨髓移植后Ph染色体转阴患者进行微量残留病灶的检测有很大价值，也可用于明确患者有无分子水平复发，但由于该项检测灵敏度很高，检测时需注意假阳性的发生。

7.血清生化测定

　由于粒细胞中有维生素B₁₂结合蛋白，慢粒时血清维生素B₁₂和维生素B₁₂结合力均显著增高，维生素B₁₂值可达正常的10倍以上，且与白细胞值呈正相关，缓解期血清维生素B₁₂浓度可下降但仍高于正常。血清尿酸、乳酸脱氢酶浓度也均增高，化疗后因粒细胞破坏而更为明显。向急变期发展时可出现高钙低钾，血胆固醇可降低，其严重程度与患者生存期缩短有关。

（一）慢性期治疗

　治疗目的是促进正常造血干/祖细胞的生长和抑制白血病克隆增殖，以期降低外周血白细胞计数，缓解脾大并控制高代谢综合征，达到细胞遗传学完全缓解或部分缓解。治疗后血液学完全缓解的标准包括外周血细胞计数正常，白细胞计数低于10×10⁹/L、血小板计数低于450×10⁹/L、外周血无幼稚细胞、无脾大的症状和体征。而外周血有幼稚细胞、血小板计数较发病时降低50%以上但仍高于450×10⁹/L、脾较发病时缩小50%以上可认为是部分血液学缓解。细胞遗传学缓解标准根据骨髓中细胞分裂中期Ph染色体的比例决定，完全缓解、部分缓解和少量缓解时Ph染色体分别为0、1%～34%和35%～90%。

1.药物治疗

（1）羟基脲（Hu）：

是细胞周期特异性DNA合成抑制剂，毒性低，可延缓疾病进程，有利于提高移植成功率。开始剂量为1～3g/d，当白细胞降至20×10⁹/L时应减量至1～2g/d，此后随白细胞数量的变化调整剂量，维持量0.5～1g/d。由于Hu具有同时降低白细胞和血小板的功能，而且起效快、作用时间短、诱发急变率低、价格低廉，但不属于慢粒的诱导缓解类药物。若羟基脲和干扰素-α联用，一旦患者对干扰素-α治疗有反应，则可逐渐减量或停用羟基脲。单用本药不能清除Ph阳性细胞，并可使红细胞出现巨幼样改变。

（2）酪氨酸激酶抑制剂：

甲磺酸伊马替尼（格列卫，Glivec/Gleevec，STI571）为2-苯胺嘧啶衍生物，是ABLl特异性酪氨酸激酶的抑制剂，能特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，从而抑制BCR/ABL阳性细胞的增殖。口服后生物利用度达98%，半衰期18小时，属于慢粒诱导缓解类药物。伊马替尼还能抑制另外两种酪氨酸激酶［c-kit和PDGF-R（血小板衍生生长因子受体）］的活性。通过抑制酪氨酸激酶活性抑制慢粒细胞的增殖，加速慢粒细胞的凋亡，是治疗慢粒的首选药物。

和干扰素-α相比，伊马替尼具有更高的血液学完全缓解（HCR）和细胞遗传学完全缓解（CCR）率。伊马替尼治疗的目的是尽可能地抑制白血病克隆，使多克隆造血获得恢复，疗效衡量指标包括血液学反应、细胞遗传学反应和分子生物学反应（表20-3-16）。慢性期口服用量400mg/d，如果以常规剂量未能获得细胞遗传学和分子生物学缓解，或者疾病处于进展阶段可增至600～800mg/d。一般情况下，除了患者体型偏小或不能耐受等因素，低于400mg/d者获得完全细胞遗传学反应的比例明显减少，且持续时间也较正常剂量者短。以400mg/d治疗的患者中，＞75%的患者可以获得主要细胞遗传学反应，50%以上的患者可以获得主要分子生物学反应，5年总体生存率和无疾病进展生存达80%。

表20-3-16　伊马替尼疗效监测指标

伊马替尼治疗后可出现恶心、呕吐、水肿、肌肉痉挛、皮疹、骨痛等副作用，可适当应用镇吐、利尿剂或调整剂量。大约30%的慢性期患者使用伊马替尼后可出现3～4级的骨髓抑制，在加速期或急变期的患者中更为多见。白细胞减少多在治疗后2周内出现，血小板减少多发生在最初的3～4周内。对于慢性期患者，若中性粒细胞低于1×10⁹/L或血小板低于50×10⁹/L，建议短暂停用伊马替尼，待中性粒细胞达到1.5×10⁹/L、血小板计数达到100×10⁹/L时再恢复伊马替尼治疗。这类患者可以400mg/d的剂量继续治疗，如果前次骨髓抑制的恢复时间大于7天，恢复起始剂量推荐为300mg/d，可逐步调整至400mg/d，但不推荐以低于300mg/d的剂量维持。而对于加速期和急变期患者出现的血象变化需根据骨髓情况决定是否停药。大约3%的患者在接受治疗的6个月内可出现肝脏损害，偶有脾破裂、脑水肿、视网膜水肿导致的视物模糊、严重水钠潴留、免疫性溶血性贫血、骨代谢异常等不良反应的报道。约15%的患者可出现皮肤过敏等反应，除了重症者（如剥脱性皮炎、多型红斑等）需要永久停药外，轻、中度皮疹患者仅需联用肾上腺糖皮质激素或短暂停药即可控制。

对于伊马替尼耐药或无法耐受的患者可以使用第二代酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼（dasatinib）或尼罗替尼（nilotinib）。伊马替尼单药大剂量应用或与化疗、干扰素-α等联合应用可望提高疗效，但毒副作用也增加。

（3）干扰素-α（interferon-α）：

干扰素-α具有抗增殖、免疫调节、抗血管新生以及调节造血祖细胞与骨髓基质细胞间黏附的作用。它可以直接抑制DNA多聚酶活性，治疗有效率与BCR/ABL的转录本数量有关，可根据患者的年龄、脾脏大小、血小板计数、外周血中的原始细胞比例以及嗜酸、嗜碱性粒细胞比例等因素进行干扰素-α治疗的预后评分。起始剂量可以为100万～300万U/d，隔日皮下注射，以后增加至500万U/d，每周3次，若能耐受，可增量至500万U/m²，每日皮下或肌注1次，根据白细胞和血小板数量调节用量。干扰素-α治疗3个月内出现血液学缓解，常预示着细胞遗传学缓解的可能，一般6个月内仅获得部分缓解或无效的患者中，只有极少部分可最终获得细胞遗传学缓解。使用干扰素-α早期有头痛、肌肉酸痛等流感样症状，延迟反应包括重要脏器功能受损、免疫性贫血、脱发、失眠、血小板减少和神经毒性等，约20%的患者对干扰素-α治疗不耐受。

（4）阿那格雷（anagrelide）：

对血小板明显增高的慢粒患者可以使用阿那格雷，它可以减少巨核细胞数量、降低血小板数量。对于以甲磺酸伊马替尼治疗后血小板仍持续在高水平的患者可以联用阿那格雷。

（5）其他药物：

白消安（Bu）是一种口服烷化剂。常用剂量4～6mg/d，一般服药后10～14天白细胞数开始下降，白细胞数低于20×10⁹/L时即应减量，停药后作用仍可持续2周。长期应用可引起皮肤色素沉着、肺间质纤维化、停经、睾丸萎缩等。口服白消安的骨髓抑制时间长，不能抑制Ph阳性细胞克隆，长期使用有诱导急变作用，所以目前临床已很少作为首选治疗药物。但控制血小板增生作用较羟基脲强，现作为二线药物来使用。靛玉红是我国从中药青黛中提取的治疗慢粒的药物，甲异靛为其衍生物，剂量为75～150mg/d，分3次口服，亦可作为二线药物。其他包括高三尖杉酯碱、巯嘌呤（6-巯基嘌呤）、6-硫鸟嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺等，都可使慢粒获得一定程度的临床缓解。

2.造血干细胞移植

　自伊马替尼成功应用在慢粒的治疗后，采用造血干细胞移植手段治疗慢粒的例数已明显减少。对伊马替尼、干扰素-α或其他化疗药物治疗有效的患者，采集BCR-ABL阴性的造血干细胞，在大剂量化疗后回输并重建患者的造血功能，可以作为伊马替尼治疗的一种巩固手段。对伊马替尼治疗达到完全细胞遗传学缓解的初治慢性期患者一般不再主张进行异基因造血干细胞移植。而对于伊马替尼治疗后复发、耐药、疾病进展至加速期或急变的患者，年龄在65岁以下具有完全相合的同胞供者，或年龄在55岁以下具有完全相合的非血缘供者，可考虑进行同种异基因骨髓或外周造血干细胞移植（Allo-SCT）。在移植前是否应用伊马替尼并不增加移植相关死亡率，但伊马替尼疗效不理想常预示疾病进展，移植前的肿瘤负荷较大，可能会影响移植的疗效。加速期或急变期患者进行Allo-SCT后使用伊马替尼仍可获得细胞遗传学或分子生物学缓解。对于Allo-SCT后复发的患者可进行过继免疫治疗，通过供者淋巴细胞输注诱导移植物抗白血病效应而诱导再缓解，但容易引起移植物抗宿主反应和植入失败。

3.白细胞单采

　适用于白细胞数过高伴有白细胞淤滞综合征或妊娠患者，可缓解症状，降低化疗杀伤的白血病细胞数从而减少尿酸生成，但持续时间短、费用高。

4.放射治疗

　脾区照射可用于化疗耐药、脾极度增大的患者，若有骨骼、软组织浸润也可采用局部放疗。

5.脾切除

　适用于症状显著的巨脾或有脾功能亢进者，以提高输注血小板的疗效。但术后可能并发感染、栓塞或出血，甚至死亡。

（二）加速期和急变期治疗

　一旦进入加速期或急变期应按急性白血病治疗，但缓解率低。化疗方案根据细胞类型而定，急非淋变时可选用急性非淋巴细胞白血病的联合化疗方案，如中剂量Ara-C加米托蒽醌、去甲氧柔红霉素或依托泊苷（VP-16）治疗；急淋变时按照急性淋巴细胞白血病的治疗方案。在加速期行Allo-SCT仍有15%～25%的患者可长期无病生存，但急变期时Allo-SCT的疗效很差。未曾使用伊马替尼的患者可以选用伊马替尼治疗，而伊马替尼治疗过程中出现的疾病进展可以考虑达沙替尼和Allo-SCT。

（三）防止高尿酸血症的辅助治疗

慢粒确诊和复发时常伴有高尿酸血症，患者可出现痛风或肾脏损害，常随着治疗的开展而恶化，可根据血尿酸程度、外周血白细胞计数、脾大小和拟使用的化疗方案选择口服药治疗，这些指标都提示患者存在高白细胞及由此引发的细胞溶解的风险。别嘌醇300mg/d，注意补充水分、利尿和碱化尿液等措施可以降低血尿酸。别嘌醇容易出现皮肤过敏现象，一旦出现应立即停药。血尿酸水平达9mg/dl以上时可考虑使用拉布立酶，疗效比别嘌醇显著。