英文名称 ：erythrocyte enzymopathy

中文别名 ：红细胞酶病

红细胞酶缺陷所致的溶血性贫血（红细胞酶病）是指参与红细胞代谢的酶由于基因缺陷导致酶含量或酶质量异常，引起溶血的一组疾病。若仅有红细胞酶活性缺乏而无溶血等临床表现者称为红细胞酶缺乏症。

正常成熟红细胞的能量来源主要通过葡萄糖的无氧酵解途径产生ATP提供能量以及己糖磷酸旁路生成还原型辅酶Ⅱ（NADPH）提供还原力。任何能引起ATP或NADPH生成障碍的红细胞酶缺陷均可导致红细胞酶病。目前，已发现20种糖代谢酶与溶血有关，其中19种因酶缺乏和一种酶活性增高可引起溶血。红细胞代谢与酶缺陷关系见图1。

依红细胞的代谢途径中酶类为基础，可将之分为三类：

1.糖酵解途径（无氧糖酵解途径，embden-meyerof path-way，EMP）占85%～90%的葡萄糖最终分解成乳酸和产生ATP，是红细胞所需能量（红细胞膜“钠泵”正常运转；膜收缩蛋白的磷酸化以维持红细胞结构和变形性；维持葡萄糖分解代谢；合成谷胱甘肽及维持核苷酸代谢）的唯一来源。目前发现EMP中有下列10种酶缺乏可引起溶血：己糖激酶（hexokinase，HK）；葡萄糖磷酸异构酶（glucosephosphate isomerase，GPI）；磷酸果糖激酶（phosphofructokinase，PFK）；磷酸果糖醛缩酶（phosphofructaldolase，PFA）；磷酸丙糖异构酶（triosephosphate isomerase，TPI）；3-磷酸甘油醛脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，G3PD）；磷酸甘油酸激酶（phosphoglycerokinase，PGK）；丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK）；二磷酸甘油酸变位酶（diphosphoglyceromutase，DPGM）；烯醇化酶（enolase，ENO）。

2.磷酸戊糖旁路或磷酸己糖旁路（hexose monnophosphate pathway，HMP）从EMP中间产物6-磷酸葡萄糖开始，经过磷酸核糖，进入6-磷酸甘油醛代谢。5%～10%葡萄糖经过该途径代谢，主要产生还原型辅酶Ⅱ（NADPH），以维持GHS生理浓度及还原Met-Hb。红细胞中谷胱甘肽含量约2微克分子／ml红细胞，其中99.8%为还原型（GSH），0.2%为氧化型（GSSG）。GSH可还原体内H₂O₂及O^－，以解除对Hb、含SH基的酶和膜蛋白上巯基的氧化作用，维持红细胞的正常功能和寿命。HMP中有7种酶缺乏可引起溶血：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）；6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶（6-phosphogluconic dehydrogenase，6PGD）；谷胱甘肽还原酶（glutathione reductase，GR）；谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSHPx）；谷胱甘肽合成酶（glutathione synthetase，GSHsyn）；r-谷氨酰胺酸合成酶（r-glutamylcysteine synthetaser-GCS）；谷胱甘肽硫转移酶（glutathione-stransferase，GST）。

3.核苷酸代谢晚幼红细胞及网织红细胞含有RNA，当细胞成熟时，被RNA酶降解为各种核苷酸，在正常红细胞中ATP占85%～90%，ADP占10%～15%，AMP占1%～3%，仅3%～4%为红细胞不能利用的嘧啶核苷酸，也不能透过细胞膜，需经嘧啶5′-核苷酸酶（P5’N）脱磷酸，成为嘧啶核苷后才能透出红细胞，保持红细胞正常通透性及可塑性。参与红细胞核苷酸代谢的红细胞酶中有3种酶可引起溶血：嘧啶5′-核苷酸酶（pyrimidine-5’-nucleotidase，P5’N）；腺苷酸激酶（adenylate kinase，AK）；腺苷脱氢酶（adenosine deaminase，ADA，其活性增高引起溶血）。

图1 红细胞糖代谢及酶缺陷部位

注：HK：己糖激酶；G3PD：3-磷酸甘油酸脱氢酶；G6P：葡萄糖-6-磷酸；1，3-DPG：1，3-二磷酸甘油酸；GPI：葡萄糖磷酸异构酶；PGM：磷酸甘油酸变位酶；NADH：还原型辅酶-Ⅰ；PGK：磷酸甘油酸激酶；F6P：果糖-6-磷酸；ENO：烯醇化酶；PFK：磷酸果糖激酶；PEP：磷酸烯醇式丙酮酸；FDP：果糖二磷酸；LDH：乳酸脱氢酶；ALD：醛缩酶；PK：丙酮酸激酶；G3P：3-磷酸甘油醛；LDH：乳酸脱氢酶；Gs：谷胱甘肽合成酶；R5P：5-磷酸核酮糖；NADPH：还原型辅酶-Ⅱ；GsHpx：谷胱甘肽过氧化酶；Pi：无机磷；AYK：腺苷酸激酶；PPI：焦磷酸；APRT：腺嘌呤磷酸核糖转移酶；RNAase：核糖核酸酶；AK：腺苷激酶；P5’N：嘧啶5’-核苷酸酶；ADA：腺苷脱氨酶；TPI：磷酸丙糖异构酶；PRPP：磷酸核糖焦磷酸。

1.贫血

程度差异较大，红细胞形态大多数正常，但ENO及G6PD缺乏症的红细胞形态可有异常，ENO缺乏症有球形红细胞及裂红细胞。

2.红细胞Heinz小体

系变性的珠蛋白沉淀颗粒，一般附着于红细胞膜上，Heinz小体的成分因病因而异，其形成机制为：①HMP中酶缺陷（如G6PD缺乏）或氧化性药物（或化学品）中毒性溶血中酶活性降低，使生理水平降低，在氧化剂作用下或自发地（如G6PD缺陷伴CNSHA）形成Met-Hb和硫化Hb，变性沉淀；②不稳定性血红蛋白溶血性贫血（包括HbE），由于血红素袋上氨基酸的替换或丢失，使Hb结构不稳定，直接或间接影响血红素-珠蛋白的离解度（增加），使血红素与珠蛋白分离，致水易进入血红素袋，容易被氧化，形成变性珠蛋白沉淀，或α₂β₂易解离成αβ亚单位，-SH基易氧化，形成变性多肽链小体沉淀（如HbE中βGlu-Lys）；③a-地中海贫血中β或γ四聚体-β₄（Hb H）、γ4（Hb Bart’s），亦为不稳定性Hb，极易离解成单体沉淀或被氧化；β地中海贫血的红细胞中过剩的α链极不稳定，形成沉淀或被氧化，甚至早在骨髓内晚幼红细胞即有大量α链沉淀包涵体（也是一种变性珠蛋白小体）造成髓内溶血及“无效造血”；④婴幼儿期由于抗氧化剂维生素E缺乏或维生素C浓度相对增高亦可使红细胞中Hb及巯基团对氧化剂刺激敏感，易形成Heinz小体。上述疾病的红细胞在氧化剂（氯酸、乙酰苯肼、亚硝酸钠、煌焦油蓝及维生素C等）作用下可生成Heinz小体或敏感个体服用伯氨喹类药物之后或G6PD缺陷伴先天性非球形细胞溶血性贫血（CNSHA）及Hb-zurich等红细胞中已存在大量Heinz小体。这些Heinz小体可被一些碱性染料染成蓝紫色，若以红细胞混悬于低渗溶液中使细胞稍微膨胀，则Heinz小体更易看出。本试验特异性较差，可作为G6PD缺陷症和不稳定血红蛋白病的筛选试验。

（1）正常红细胞不含Heinz小体。18%的新生儿（84%为未成熟儿）含Heinz小体阳性的红细胞＞20%，不伴溶血，于生后1周内消失。

（2）G6PD缺陷及HMP中其他酶（GSH-Px及NADH-MetHb-R等）缺陷、不稳定性血红蛋白溶血性贫血（包括HbE等）、地中海贫血综合征等溶血发作时及某些化学品和药物所致G6PD正常的新生儿亨氏小体性溶血性贫血，常可检出亨氏小体阳性红细胞。足月婴中罕见的脾发育不良、先天性心脏病和大血管畸形及转位三联征，生后2个月内享氏小体阳性细胞达11%～20%。

（3）用氧化剂促进红细胞生成的Heinz小体，（如用乙酰苯肼法）则G6PD缺陷者45%～92%（平均67.8%）的红细胞可含有Heinz小体。正常人含有5个以上Heinz小体红细胞占0～28%，平均为11.9%，有的作者提出32.5%为正常与异常的界限。

（4）Hb H极易变性，用煌焦油蓝孵育15分钟～1小时即能显示，以2小时最为清晰，呈细小均匀颗粒。在轻型α地中海贫血，偶见Hb H包涵体，Hb H病患者含包涵体的红细胞占50%以上；不稳定Hb病需孵育3～24小时才显出粗大而量少颗粒。

3.红细胞酶活性测定

在测定酶活性时特别注意红细胞年龄对酶活性的影响，因网织红细胞所含的酶活性较高，尤其是HK、PK、G6PD及P5-’N。网织红细胞增多时可掩盖红细胞酶的缺乏，造成假阴性结果。另一些酶病可有酶质异常而活性无降低。红细胞代谢中间产物的含量变化对红细胞酶的诊断有一定帮助（间接证据）。一般当红细胞酶缺乏时，表现为代谢途径中该酶作用点前的中间代谢产物堆积，如2，3-二磷酸甘油酸显著增加，有助诊断PK缺乏。

1.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症

在没有外源性氧化剂作用的情况下，绝大多数G6PD缺陷者的红细胞表现正常，因此G6PD缺陷本身不需要治疗。防治要点是避免氧化剂的摄入和积极控制感染。轻中度急性溶血者需立即停服相关药物或控制相应的感染，严重溶血者需少量反复输血。由于G6PD缺乏引起的新生儿溶血与一般新生儿溶血的处理基本相同，为了防止神经系统受损，当未结合胆红素＞150μmol/L时需要光疗，＞300μmol/L时需要输注红细胞进行换血疗法。注意水电解质平衡并保持足够多的尿量，警惕肾衰竭的发生。应用有关药物前，均应询问患者及其家属有无溶血或红细胞G6PD缺陷病史。抗氧化剂（维生素E、硒）疗效不肯定，不推荐切脾治疗。

2.红细胞丙酮酸激酶缺乏症

除严重贫血外一般不需输血。输血依赖者可以脾切除，有一定疗效，为了减少脾切除后的并发症和死亡率，一般＞5岁后才实施。慢性溶血者需补充叶酸、维生素B₁₂。反复输血者要同时去铁治疗。多数病例可活到成年，仅少数死于严重贫血。

3.红细胞嘧啶-5'-核苷酸酶缺乏症

具有杂合性生化缺陷的患者家属常无血液学症状，因而不易发现。切脾后症状可部分改善。