英文名称 ：hereditary spherocytosis

遗传性球形红细胞增多症（hereditary spherocytosis，HS）是一种红细胞膜缺陷引起的遗传性溶血性贫血。其遗传方式有常染色体显性遗传、隐性遗传及新的突变等，其中75%的病例是常染色体显性遗传。有1/4的HS没有明确的家族史，可能与基因新突变有关。本病为国内和北欧人遗传性膜缺陷病中最常见者，北欧人群发病率为1/3000~1/2000。临床主要特征有球形红细胞显著增多，对低渗盐液脆性增加，并有不同程度的黄疸和脾大。脾切除疗效良好。

HS的基本病变是基因突变，导致膜骨架蛋白缺陷。其分子缺陷主要发生在锚蛋白、膜收缩蛋白、带3蛋白和带4.2蛋白。锚蛋白（ANK1）突变约占50%，带3蛋白（SLC4A1）突变占20%，收缩蛋白β链和α链（SPTB和SPTA1）突变占20%，带4.2蛋白（EBP42）突变较少。由于收缩蛋白缺乏导致膜脂质缺乏支撑而自动流失，最终使膜表面积丢失，形成球形红细胞。

球形红细胞的直径虽然小于6μm，但由于细胞膜变形性和柔韧性减退而被阻留在脾索内，不能通过内皮细胞间空隙（直径仅为3μm左右）进入脾窦。大量红细胞在脾索内滞留过程中，ATP及葡萄糖进一步消耗，代谢缺陷更加剧，终至破坏而溶解。

（一）血常规检查

除非有急性发作，贫血一般不重，但溶血危象时血红蛋白可低至30g/L左右。网织红细胞计数增高，一般为5%~20%。当再生障碍危象发生时，可表现为严重贫血、网织红细胞显著减少。多数患者MCHC增高，MCV降低，呈小细胞高色素性贫血。红细胞形态单一，体积小，呈球形，细胞中央浓密而缺乏苍白区，细胞直径变短但厚度增加（见图1）。典型小球形红细胞数量可从 1%~2%到60%~70%，大多在10%以上（正常人<5%）。部分 HS无球形红细胞的典型表现。

（二）红细胞渗透脆性试验

红细胞渗透脆性（OF）试验是测定红细胞在不同浓度的低渗盐水溶液内的抵抗能力，主要受红细胞表面积和体积比值的影响。HS红细胞表面积/体积比值低，渗透脆性增高。正常红细胞开始溶血的生理盐水浓度为0.42%~0.46%，完全溶血为0.28%~0.32%，HS红细胞开始溶血的浓度多为0.52%~0.72%。红细胞渗透性脆性试验的灵敏度约66%，约20%~25%患者缺乏典型的球形红细胞，OF试验结果可正常，但将患者红细胞孵育24小时后，再进行OF试验，可使灵敏度提高（图2）。免疫介导的溶血性贫血和其他溶血疾患可能出现假阳性。新技术采用流式细胞仪进行OF试验（FCM-OF），用流式细胞仪测定在等渗溶液中的红细胞数量和按比例加入重蒸馏水后在低渗溶液中剩余红细胞的数量，当剩余红细胞百分率低于23.6%时，诊断HS的敏感性为100%，特异性为98%，比传统的OF试验要准确和稳定。

图1 外周血涂片示球形红细胞

图2 HS红细胞渗透脆性试验的各种不同曲线

甲.轻型，球形红细胞很少，曲线形态接近正常，稍向右偏；乙.球形红细胞稍多，大部分曲线接近正常形态，但尾端则在较高浓度中，呈拖尾曲线；丙.重型，球形红细胞占优势，曲线全偏向右。有点状部分曲线为正常人（图中最左侧）。

（三）酸化甘油溶血试验

酸化甘油溶血试验（acidified glycerol lysis test，AGLT）是测定红细胞在一定浓度的甘油试剂中的溶解速度，用溶解率在50%时的时间来表示（称AGLT₅₀），正常参考值>290秒，HS的AGLT₅₀一般在140秒之内，较正常人显著缩短。作为HS的过筛试验，灵敏度高于OF试验，但特异度不高，自身免疫性溶血性贫血、慢性肾衰竭、白血病、妊娠期妇女可能出现假阳性。

（四）伊红-5’-马来酰亚胺结合测定

应用伊红-5’-马来酰亚胺（eosin-5-maleimide，EMA）标记红细胞，流式细胞仪测定荧光强度。可反映Rh相关的整合蛋白和带3蛋白的量。HS的荧光强度显著降低。作为HS筛检试验，其灵敏度为92.7%，特异度为99.1%。

（五）其他

红细胞膜蛋白SDS-PAGE分析，多数病例可以发现收缩蛋白等骨架蛋白缺少。应用基因测序技术可在基因水平检出膜蛋白基因缺陷。

脾切除对本病有显著疗效。但切脾后球形红细胞数不变甚至反而增多，但红细胞寿命接近正常。应严格掌握切脾指征，因为切脾后可发生致命的败血症，尤其是儿童发生率较高。此外尚有切脾后反应性血小板增多症和肺动脉高压及术后血栓形成的危险。因此，脾切除适用于严重型HS，中度HS有脾大贫血，如可代偿，也可不切脾。脾切除术的指征为：①Hb≤80g/L、网织红细胞百分比≥10%的重型患者。②Hb 80~110g/L、网织红细胞百分比8%~10%的患者符合以下情1种以上者：a.贫血影响生活质量或体能活动；b.贫血影响重要脏器功能；c.发生髓外造血性肿块。③年龄限制：主张10岁以后手术。对于重型HS，手术时机也应尽可能延迟至6岁以上。应提倡腹腔镜切脾，儿童严重型HS也可考虑脾次全切除，以减少术后感染，但易复发。有症状的胆石症才考虑同时切除胆囊。脾切除失败的原因为：①存在副脾；②因手术中脾破裂而致脾组织植入腹腔形成再生脾；③特殊类型的重型HS；④诊断错误或同时合并其他溶血性疾患（如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症）。

脾切除之前要注射肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎球菌疫苗，术后如果有发热要及时就诊。术后是否需要常规预防性应用抗生素存在争议。术前或重型HS应补充叶酸（1mg/d）。