英文名称 ：megaloblastic anemia

巨幼细胞贫血（megaloblastic anemia）是由于脱氧核糖核酸（DNA）合成障碍所致的一组贫血，主要系体内缺乏维生素B₁₂或叶酸所致，亦可因遗传性或药物等获得性DNA合成障碍而引起。特点是呈大红细胞性贫血，骨髓内出现巨幼红细胞，粒系、巨核系也可出现巨幼样变。该巨幼细胞易在骨髓内破坏，出现无效性红细胞生成。缺乏维生素B₁₂或叶酸所致巨幼细胞贫血是一个逐渐发展的过程，最初是体内叶酸或维生素B₁₂储备减少，继之引起叶酸或维生素B₁₂缺乏症，最后才引起形态学呈典型表现的巨幼细胞贫血。据流行病学调查，叶酸或维生素B₁₂缺乏症是全世界最常见的维生素缺乏症。北京大学于2001年在我国河北、无锡、太原地区进行35~64岁健康人群抽样调查，发现叶酸缺乏症患病率南方人为6.2%，北方人38%；维生素 B₁₂缺乏症患病率南方人为 11%，北方人39%。维生素B₁₂缺乏症的患病率老年人群尤高，并随年龄而增加。

（一）维生素B ₁₂代谢

维生素B₁₂为含钴的维生素，化学名钴胺（cobalamin，Cbl），仅由某些微生物合成，人体所需的维生素B₁₂主要从动物性食物如肉类、肝、鱼、蛋和乳制品等中摄取。成人推荐每天的摄入量为2.4μg，妊娠妇女2.6μg，哺乳期妇女为2.8μg。一般饮食中的供给量已远超过需要量。正常成人体内含维生素B₁₂的总量约为2~5mg，其中约1/2贮存在肝内，因此单纯因食物中含量不足而导致缺乏者极为罕见。

食物蛋白中维生素B₁₂在胃中经胃酸和胃蛋白酶的作用游离后与咕啉结合蛋白（haptocorrin，HC）结合，运送到十二指肠，胰蛋白酶消化HC，释放出维生素B₁₂，维生素B₁₂与内因子结合。内因子-维生素B₁₂复合物与回肠末端特殊受体（cubam受体）结合，被吸收入回肠黏膜细胞，被运钴胺（TC）转运到血液和组织。血浆中有三种维生素B₁₂结合蛋白：运钴胺Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ（简称TCⅠ、TCⅡ和TCⅢ）。

血浆中维生素B₁₂绝大多数以甲基钴胺的氧化型（Co³⁺）存在，进入细胞内必须还原为Co²⁺或Co⁺，形成具有活性的辅酶形式：甲基钴胺和腺苷钴胺。药用维生素B₁₂系氰钴胺，必须在体内转变为活性形式才能被利用。体内维生素B₁₂的主要作用是：①甲基钴胺是甲硫氨酸合成酶的辅酶，催化同型半胱氨酸转变为甲硫氨酸，后者是体内合成蛋白质的必需氨基酸，且S-腺苷甲硫氨酸（SAM）又是体内许多重要酶反应的甲基提供者；②腺苷钴胺是甲基丙二酰辅酶A变位酶的辅酶，促使甲基丙二酰辅酶A转变为琥珀酰辅酶A。

（二）叶酸代谢

叶酸是一种水溶性B族维生素，化学名蝶酰谷氨酸（pteroylglutamic acid）。叶酸在新鲜绿叶蔬菜中含量最多，肝、肾、酵母和蘑菇中也较多。食物加水煮沸、腌制及储存过久等均可被破坏。成人推荐每天的摄入量为400μg，妊娠妇女为600μg，哺乳期妇女为500μg。食物中的叶酸以蝶酰多聚谷氨酸的形式存在，要经过小肠中的叶酸多聚谷氨酸水解酶水解成蝶酰单谷氨酸才能吸收。叶酸进入肠黏膜细胞要通过管腔表面的叶酸转运蛋白介导。叶酸在肠黏膜细胞内还原成四氢叶酸（FH₄），并且甲基化形成具有活性的甲基-FH₄，经门静脉入肝，叶酸的吸收也有肠肝循环。血浆中以5-甲基FH₄的形式和白蛋白疏松结合运输，通过叶酸受体被摄取进入细胞内，在维生素B₁₂依赖的甲硫氨酸合成酶作用下形成四氢叶酸而发挥作用（图1）。叶酸储存于肝细胞内，储存量仅5~10mg，因此营养性巨幼细胞贫血主要由叶酸缺乏所引起。

图1 四氢叶酸参与dTMP合成及对DNA合成的影响

维生素B₁₂或叶酸缺乏，或者两者同时缺乏，或者基因缺陷等原因都可以导致巨幼细胞贫血（扩展阅读16-2-5-1）。

扩展阅读16-2-5-1 巨幼细胞贫血的病因

（一）维生素B ₁₂缺乏症（vitamin B ₁₂ deficiency）

1.摄入不足，需要量增加

即营养性维生素B₁₂缺乏症。单纯因摄入不足引起者甚罕见，仅见于长期严格素食者。摄入不足而需要量增加见于妊娠、婴幼儿、溶血性贫血、感染、甲状腺功能亢进及恶性肿瘤等。妊娠期维生素B₁₂缺乏可致流产、早产、胎儿宫内发育延迟及神经管发育缺乏。

2.食物蛋白中维生素B ₁₂释放障碍（食物-钴胺吸收不良综合征）

老年人中维生素B₁₂缺乏最常见的原因，约30%~50%的老年人有维生素B₁₂储备不足。主要原因与萎缩性胃炎和胃酸缺乏有关导致食物蛋白中维生素B₁₂释放障碍，幽门螺杆菌感染及因胃酸缺乏导致小肠细菌过度生长均可加重维生素B₁₂缺乏。长期服用剂量较大的H₂受体拮抗药和质子泵抑制剂也能通过胃酸分泌减少引起维生素B₁₂吸收障碍。

3.内因子缺乏

可因胃大部切除或全胃切除，以及自身免疫性破坏（恶性贫血）引起胃壁细胞数量减少、胃酸缺乏，导致内因子缺乏影响维生素B₁₂的吸收。全胃切除术后发生巨幼细胞贫血的时间平均为5年（2~10年），约30%~40%的次全胃切除者有内因子缺乏致维生素B₁₂吸收不良。罕见病例有先天性分泌无活性的内因子。恶性贫血是西方人群最常见的维生素B₁₂缺乏症，主要累及60岁以上人群。恶性贫血是自身免疫性胃炎发展到后期的表现，这种慢性胃炎仅累及胃体，称为A型萎缩性胃炎，引起大量胃壁细胞破坏，从自身免疫性胃炎发展到恶性贫血大约需要20~30年。自身免疫性胃炎患者血清中存在壁细胞抗体，恶性贫血患者存在内因子抗体。内因子抗体有两型：Ⅰ型抗体能阻断维生素B₁₂与内因子相结合，故又称为阻断抗体；Ⅱ型抗体能阻止内因子-维生素B₁₂复合体与回肠末端Cubam受体相结合，从而阻止维生素B₁₂的吸收，故又称结合抗体。

4.小肠疾病引起维生素B ₁₂吸收障碍

包括胰蛋白酶分泌不足引起咕啉结合蛋白降解障碍；Zollinger-Ellison综合征可灭活内源性胰蛋白酶；热带/非热带口炎性腹泻、克罗恩病、小肠淋巴瘤、硬皮病等引起吸收不良综合征都可导致维生素B₁₂吸收障碍；末端回肠具有丰富的Cubam受体，如回肠切除过多就会影响维生素B₁₂的吸收；小肠寄生阔节裂头绦虫，手术盲袋形成和回肠憩室炎因其中细菌过度繁殖，都可夺取食物中的维生素B₁₂，从而影响人体吸收。

5.药物诱发维生素B ₁₂缺乏

二甲双胍可抑制内因子和胃酸的分泌，抑制转运维生素B₁₂进入肠黏膜细胞；考来烯胺、秋水仙和新霉素等均可抑制转运维生素B₁₂进入肠上皮。NO₂可灭活维生素B₁₂引起功能性细胞内维生素B₁₂缺乏。

6.遗传性维生素B ₁₂缺乏

见于Cubam受体遗传性缺陷引起Imerslund-Gräsbeck综合征和先天性TCⅡ缺乏症。

（二）叶酸缺乏症（folate deficiency）

1.摄入不足，需要量增加

见于婴儿、儿童及妇女妊娠期和哺乳期，需要量可增加3~10倍。营养不良性主要由于新鲜蔬菜及动物蛋白质摄入不足所致。需要量增加尚见于慢性溶血、骨髓增殖症、恶性肿瘤、甲状腺功能亢进及剥脱性皮炎等。孕妇叶酸缺乏可增加婴儿先天性缺陷发生的危险性。血液透析过程，因叶酸丢失过多，也使叶酸需要量增加。婴儿长期用山羊乳喂养也易引起叶酸缺乏。

2.酗酒和慢性酒精性肝硬化

在美国最常见的叶酸缺乏症来自慢性酒精性肝硬化。

3.肠道吸收不良

如小肠吸收不良综合征、热带口炎性腹泻、短肠综合征、小肠疾病等都可引起叶酸缺乏，并且常常同时有维生素B₁₂缺乏和缺铁。

4.药物诱发叶酸缺乏症

叶酸对抗物如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶和甲氧苄啶都是二氢叶酸还原酶的抑制剂，导致叶酸利用障碍。柳氮磺吡啶可抑制多聚谷氨酸水解成单谷氨酸，从而影响叶酸的吸收。乙胺嘧啶、柳氮磺吡啶和质子泵抑制剂尚可抑制叶酸转运蛋白，从而抑制叶酸吸收。口服避孕药可增加叶酸分解代谢。抗癫痫药可抑制叶酸吸收。

5.遗传因素引起叶酸代谢障碍

例如叶酸转运蛋白的突变引起叶酸吸收不良，遗传性叶酸代谢酶缺陷等。

（三）维生素B ₁₂或叶酸治疗无效的DNA合成障碍

包括许多抗代谢药如6-巯嘌呤、氟尿嘧啶、羟基脲及阿糖胞苷等的治疗；某些遗传性疾病如乳清酸尿症、Lesch-Nyhan综合征、亚氨甲基转移酶或N⁵-甲基四氢叶酸转移酶缺乏；尚有维生素B₆反应性巨幼细胞贫血和维生素B₁反应性巨幼细胞贫血。维生素B₁反应性巨幼细胞贫血（Rogers综合征）是一种常染色体隐性遗传性疾病，主要特征是巨幼细胞贫血、糖尿病、感觉神经性听力损失、白细胞和血小板不同程度的减少、骨髓中可见环形铁粒幼细胞。主要是SLC19A2基因缺陷，该基因编码维生素B₁转运蛋白。大剂量维生素B₁治疗可能有效。

该病在经济不发达地区或进食新鲜蔬菜、肉类较少的人群多见。在我国，叶酸缺乏者多见于陕西、山西、河南等地。而在欧美，Vit B12缺乏或有内因子抗体者多见。

维生素B₁₂和叶酸是细胞合成DNA过程中的重要辅酶，维生素B₁₂和叶酸缺乏可导致DNA合成障碍。维生素B₁₂缺乏导致DNA合成障碍是通过叶酸代谢障碍引起的，维生素B₁₂缺乏，细胞内N⁵-甲基四氢叶酸不能转变成其他形式的活性四氢叶酸，并且不能转变为聚合形式的叶酸以保持细胞内足够的叶酸浓度。维生素B₁₂和叶酸缺乏，使脱氧尿嘧啶核苷酸（dUMP）转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）发生障碍，使DNA合成速度减慢，过多的dUMP使尿嘧啶掺入DNA，使DNA呈片段状，DNA复制减慢，核分裂时间延长，故细胞核比正常大，核染色质呈疏松点网状，缺乏浓集现象，而胞质内RNA及蛋白质合成并无明显障碍。随着核分裂延迟和合成量增多，形成胞体巨大、核浆发育不同步、核染色质疏松，即所谓“老浆幼核”改变的巨型血细胞。

巨型改变以幼红细胞最显著，幼红细胞形态巨大，核染色质疏松，呈点网状结构。巨原红细胞核仁大而蓝，巨晚幼红细胞核染色质浓集差，核常靠边缘，可呈分叶状，浆内充满血红蛋白。成熟红细胞巨大而厚，常呈卵圆形，缺乏中心苍白区，出现大小不等、嗜多色性或有嗜碱性点彩、卡波环或豪-胶小体等。

巨型改变也见于粒细胞和巨核细胞系，尤以晚幼粒细胞为突出。分叶核分叶过多，常在5叶以上，甚至达16叶，称巨多叶核粒细胞。巨核细胞体积也增大，核分叶过多，并且核间可不相连接。血小板生成障碍，可见巨大和形态不规则的血小板。

骨髓呈增生象，但血象为全血细胞减少，其主要病理生理改变为无效造血，可有髓内溶血。巨幼细胞和大型红细胞的生存期较正常为短，可出现血清胆红素增高、结合珠蛋白降低、乳酸脱氢酶增高，特别是LDH₁和LDH₂（来自幼红细胞）增高。血清溶菌酶增高反映幼粒细胞的破坏。

维生素B₁₂还参与神经组织的代谢。维生素B₁₂缺乏，S-腺苷甲硫氨酸合成减少，后者导致转甲基反应障碍，造成髓鞘质合成障碍，并且由于腺苷钴胺缺乏，导致大量甲基丙二酰辅酶A及其前身丙酰辅酶A堆积。合成异常的脂肪酸进入髓鞘质，从而导致脱髓鞘病变、轴突变性，最后可导致神经元细胞死亡。神经系统可累及周围神经、脊髓后侧索及大脑。

（一）血象

呈大细胞性贫血，MCV、MCH均增高，MCHC正常。网织红细胞计数可正常或轻度增高。重者全血细胞减少。血片中可见红细胞大小不等、中央淡染区消失，有大椭圆形红细胞、点彩红细胞等；中性粒细胞核分叶过多（5叶核占5%以上或出现6叶以上核），亦可见巨型杆状核粒细胞。

（二）骨髓象

增生活跃或明显活跃。红系增生显著、巨幼变（胞体大，胞质较胞核成熟，“核幼浆老”）；粒系也有巨幼变，成熟粒细胞多分叶；巨核细胞体积增大，分叶过多。骨髓铁染色常增多。

（三）血清VitB₁₂、叶酸及红细胞叶酸含量测定

血清VitB₁₂低于74pmol／L（100ng／ml）（VitB₁₂缺乏）。血清叶酸低于6.8nmol／L（3ng／ml），红细胞叶酸低于227nmol／L（100ng／ml）（叶酸缺乏）。

（四）其他

①胃酸降低、内因子抗体及Schilling试验（测定放射性核素标记的VitB12吸收情况）阳性（恶性贫血）；②尿高半胱氨酸24小时排泄量增加（VitB₁₂缺乏）；③血清间接胆红素可稍增高。

（一）补充治疗

根据“缺什么补什么”的原则，应补足应有的贮存量。维生素B₁₂缺乏可肌内注射维生素B₁₂，最常用为氰钴胺，每次剂量为500~1 000μg，开始每天1次，连续1周，后改每周2次，共2周，然后每周1次，共4周；维持量为每月1次，每次1 000μg肌内注射，直到病因去除。凡恶性贫血、胃切除者、Imerslund综合征及先天性内因子缺乏者，需终身维持治疗。有神经系统症状的患者治疗剂量要比较大。维生素B₁₂的其他制剂也可选用，如羟钴胺（hydroxocobalamin）、甲钴胺（mecobalamin）。由于羟钴胺在组织潴留时间比氰钴胺长，因此可每1~3个月肌内注射1次，每次500~1 000μg。

晶体型维生素B₁₂亦可口服治疗，但需要较大剂量。因为只有1%~2%的口服维生素B₁₂可通过肠道被动弥散吸收。初剂氰钴胺每天1~2mg口服，连续3个月，维持量每天500μg用于摄入不足及食物中钴胺吸收不良患者，对恶性贫血患者需要每天1~2mg口服维持。

维生素B₁₂治疗1~2个月贫血被纠正，3~6个月左右神经系统症状改善。维生素B₁₂缺乏常同时加用叶酸治疗，有利神经系统恢复。一般不需输血，给予足量的治疗2~3天后患者状况就会有极大的改善，即使贫血尚未纠正。

叶酸缺乏者可口服叶酸，每日3次，每次1~5mg，对肠道吸收不良者也可肌内注射亚叶酸钙（甲酰四氢叶酸钙）3~6mg/d，直至贫血和病因被纠正。如不能明确是哪一种缺乏，也可以维生素B₁₂和叶酸联合应用。补充治疗开始后1周网织红细胞升高达到高峰，2周内白细胞和血小板恢复正常，约4~6周贫血被纠正。

（二）其他原因导致的巨幼细胞贫血

如果是药物因素导致的，尽可能减量或停药。亚叶酸（5-甲酰基四氢叶酸）可以有效对抗叶酸拮抗药抑制二氢叶酸还原酶的作用，剂量为100~200mg/d。铁粒幼细胞贫血的巨幼变，可以试用维生素B₆，剂量必须达到100mg/d才有效。维生素B₁反应性巨幼细胞贫血用维生素B₁治疗，剂量25mg/d，成人反应较差。

（三）病因治疗和其他辅助治疗

应积极去除病因，治疗原发疾患。上述治疗后如贫血改善不满意，要注意有否合并缺铁，重症病例因大量红细胞新生也可出现相对性缺铁，要及时补充铁剂。严重病例补充治疗后血钾可突然降低，因为大量血钾进入新生的细胞内，所以要及时补钾，尤对老年患者及原有心血管病者。营养性巨幼细胞贫血可同时补充维生素C、维生素B₁和维生素B₆。

加强营养知识教育，纠正偏食习惯及不正确的烹调习惯。婴儿应提倡母乳喂养，合理喂养，及时添加辅食品。孕妇应多食新鲜蔬菜和动物蛋白质，妊娠期可补充叶酸，400μg/d是标准剂量，如果以前出生过神经管缺陷的婴儿，则每天补充叶酸4mg。在营养性巨幼细胞贫血高发区，应积极宣传改进食谱。对慢性溶血性贫血、骨髓增殖性疾病或长期服用抗癫痫药者应给予叶酸预防性治疗（1mg/d），全胃切除者应每月预防性肌内注射维生素B₁₂1次（100~1 000μg）。长期服用质子泵抑制剂或H₂受体拮抗药的消化道溃疡患者也需预防性口服维生素B₁₂（1 000μg/d）。素食者应该经常补充维生素 B₁₂片剂（平均 5~10μg/d）。