英文名称 ：paroxysmal nocturnal hemoglobinuria

阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）系获得性造血干细胞基因突变引起红细胞对补体敏感所致的慢性血管内溶血，常在睡眠时加重，可伴发作性血红蛋白尿、潜在的骨髓衰竭和血栓形成。

PNH是一种获得性造血干细胞克隆性疾病。位于X染色体上的PIG-A基因发生突变，使造血干细胞及其分化成熟的各种血细胞生成糖化磷脂酰肌醇锚（GPI-Anchor）障碍，使得需要借助于GPI锚才能连接在细胞膜上的一组膜蛋白称为GPI锚蛋白（GPI-AP）缺失（图1），其中包括一些补体调节蛋白，使异常血细胞对补体敏感而破溶。正常红细胞有补体调节蛋白，能够保护红细胞免受自身补体的攻击，而PNH红细胞表面缺乏20种以上补体调节蛋白，故易受活化补体的攻击发生溶血，其中研究较清楚的补体调节蛋白有两种：CD55和CD59。PNH引起溶血的主要原因是CD59缺乏，而CD55的功能主要是防止补体的继续激活和放大。

图1 糖化磷脂酰肌醇锚（GPI锚）结构示意

根据红细胞对补体敏感性的不同，将PNH红细胞分为三型：Ⅰ型（补体敏感度正常）、Ⅱ型（中度敏感）、Ⅲ型（高度敏感），溶血程度与对补体敏感的红细胞所占比例密切相关。若Ⅲ型细胞占红细胞总量的半数以上，则经常有血红蛋白尿；若主要为Ⅱ型细胞，则可见间断的血红蛋白尿。Ⅲ型红细胞CD55、CD59完全缺失，Ⅱ型部分缺失，Ⅰ型基本正常。

（一）血常规检查

贫血程度轻重不一，红细胞形态无特殊，伴溶血者可轻度大红细胞增多，大小不一，若伴缺铁，可见小细胞低色素改变。网织红细胞轻至中度增多，但不及其他类型溶血性贫血为高。中性粒细胞数常减少，感染时可升高，此与AA不同。白细胞碱性磷酸酶活力降低。血小板可有中至重度减少，血小板寿命多为正常。半数以上有全血细胞减少，以血红蛋白尿不发作组为著。

（二）骨髓象检查

呈增生象，红系增生；但也可增生在正常范围，甚至增生低下。骨髓象可存在二系或三系病态造血，故易误诊为骨髓增生异常综合征（MDS）。

（三）尿常规检查

可有血红蛋白尿或尿潜血阳性，镜检无红细胞。含铁血黄素尿（Rous试验）常持续阳性。

（四）红细胞补体溶血试验

1.酸溶血试验（Ham test）

其原理是PNH红细胞在酸化血清（pH 6.4）条件下易被替代途径激活的补体破溶，正常红细胞则否。本试验特异性高，但灵敏度比糖水试验差，常需反复多次检查，才呈阳性反应。如使用血型不合的血清或酸化过度，或先天性红细胞生成异常性贫血Ⅱ型时，可出现假阳性。

2.糖水试验

灵敏度高，但特异性不及酸溶血试验。在PNH患者，溶血度一般为10%~80%，个别低达5%，某些白血病及骨髓纤维化患者，也可发生溶血，然溶血度一般<10%，故溶血度须超过30%才有诊断价值，5%~10%为可疑。对酸溶血试验阳性的先天性红细胞生成异常性贫血患者，糖水溶血试验则呈阴性。

3.蛇毒因子溶血试验

本试验溶血度在一定程度上能反映PNHⅢ型红细胞的多少，与临床上溶血程度成平行关系。其特异性强，敏感性优于酸溶血试验，但低于糖水试验。

4.补体溶血敏感试验

检测使红细胞破溶所需的补体量，据此可将PNH细胞分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，临床溶血轻重取决于Ⅲ型细胞的多少。诊断价值高，但方法烦琐。

（五）流式细胞术测定GPI锚蛋白

应用针对GPI锚蛋白包括 CD55、CD59、CD16、CD67、CD24 等的相应抗体做免疫荧光染色，以流式细胞仪检测并计数缺乏这类膜蛋白的异常细胞比例，是诊断PNH灵敏且特异的方法。PNH患者不论外周血红细胞、中性粒细胞或骨髓单个核细胞CD59阴性细胞均>10%，当CD55^-或CD59^-细胞占3%~5%时即可检出，远较酸溶血试验敏感。PNH克隆累及造血细胞次序为粒细胞→单核细胞→红细胞→淋巴细胞，骨髓PNH克隆出现比外周血早，建立PNH诊断至少有一系及以上细胞的两种GPI锚蛋白缺失。CD59敏感度要高于CD55，CD59^-粒细胞可最早被检出，有早期诊断价值，且不易受输血影响。

（六）流式细胞术检测气单胞菌溶素前体变异体

单胞菌溶素前体变异体（Flaer）是Alexa-488标记的无活性气单胞菌溶素前体的变异体，可特异地结合于GPI锚连蛋白，该标记类似于荧光素，可在一定条件下被激发出荧光，可以通过流式细胞仪进行检测。同传统的检测CD55、CD59相比，Flaer对检测微小PNH克隆非常敏感，且不受输血和溶血的影响，诊断PNH更敏感、更特异。中性粒细胞Flaer缺失≥1%作为PNH的诊断标准。

治疗原则是促进正常造血功能的恢复，尽量避免诱发因素，控制急性溶血发作，防治并发症。根治有赖于骨髓移植，但不作为首选。

（一）骨髓移植

异基因骨髓移植是唯一可以治愈本病的方法，但PNH是良性克隆性疾病，少数患者还可能自愈，而骨髓移植有一定风险，因此需谨慎考虑。目前认为仅适用于年轻、有重型AA或难以控制的重度溶血、反复血栓形成患者。

（二）依库珠单抗

依库珠单抗（eculizumab）是一种人源化的单克隆抗体，可特异地与补体C5结合，阻止其活化，从而抑制膜攻击复合物的形成。对经典型PNH控制溶血，脱离输血依赖，防止血栓形成有明显疗效，已获得美国FDA和欧洲药物协会的批准应用于临床。具体用法：前4周每周静脉输注600mg，第5周静脉输注900mg，以后每两周输注900mg，全疗程共6个月。但对AA-PNH综合征疗效不明显。要警惕脑膜炎球菌感染。

（三）免疫抑制剂单独或联合应用

ATG、ALG、环孢素等免疫抑制剂对伴有骨髓增生不良的AA-PNH综合征有一定疗效，对经典型PNH无效。但必须注意ATG/ALG易诱发补体的激活。

（四）其他减轻溶血发作的方法

1.糖皮质激素 作用机制可能与抑制替代途径的补体激活有关。 剂量为泼尼松 20~60mg/d[0.25~1mg/（kg•d）]，溶血控制后可隔日口服15~40mg维持。急性溶血发作也可用氢化可的松100~200mg/d或地塞米松10~15mg/d静脉滴注，多数血红蛋白尿可在1~3天内消失，7天内尿潜血转阴，为防止复发，改口服泼尼松维持。约50%以上患者可能有效，若泼尼松应用4~6周后无效，可停用。

2.小剂量化疗 有应用6-巯嘌呤或苯丁酸氮芥加泼尼松或长春新碱、环磷酰胺和泼尼松联合或美法仑加泼尼松治疗以抑制PNH干细胞，但多数报告认为疗效不确定。

3.维生素E 维生素E可稳定细胞膜，减少氧化损伤。每日300mg，分3次口服，但效果并不肯定。

4.尽量减少血红蛋白尿的诱发因素，急性溶血发作时口服NaHCO₃3g/d。

（五）贫血的治疗

PNH贫血原因是多因素的，应视不同机制选择下列治疗：①PNH患者合并明确缺铁时，可以小剂量、短期补铁，口服铁剂一般为常规量的1/3，铁剂不会加剧溶血；②雄激素，可促进红系造血；③溶血严重时需补充叶酸；④重度贫血时可以输洗涤红细胞。

（六）合并血栓时的治疗

PNH血栓的急性期，应用华法林或低分子肝素抗凝可有效治疗静脉血栓。但须注意小剂量肝素可激活补体，加重溶血，血栓形成恶化，因此须尽快地转为双香豆素类药物抗凝治疗。也有应用链激酶及尿激酶溶栓治疗PNH伴血栓形成。

（七）PNH合并妊娠的治疗

治疗主要以输注红细胞和血小板改善贫血和预防出血为主，目前依库珠单抗尚未批准应用于妊娠期妇女。必要时给予低分子量肝素预防血栓，直至产后6周。