英文名称 ：von Hippel-Lindau disease

中文别名 ：脑视网膜血管瘤病;Von Hippel-Lindau病;VHL病

希佩尔-林道病（von Hippel-Lindau diseas，简称VHL病），是一种少见的涉及多系统的常染色体显性遗传性肿瘤综合征，表现为家族性多发性中枢神经系统和内脏器官的良、恶性肿瘤和囊肿，主要表现为视网膜成血管细胞瘤（50%～60%）、中枢神经系统成血管细胞瘤（60%～80%）、胰腺囊肿（30%～65%）、肾细胞癌和/或多发性囊肿（30%～50%）、肾上腺嗜铬细胞瘤（11%～19%）以及附睾囊腺瘤等，基本病变是成血管细胞瘤。1904年，德国眼科医生von Hippel首次报告2例罕见的有家族遗传病史的视网膜成血管细胞瘤病例。患者的平均生存年龄为49岁，最常见的死亡原因是小脑成血管细胞瘤的中枢神经并发症和转移性肾癌。VHL病的发病率是1/36 000～1/50 000。

VHL病突变引起pVHL和HIF-1α功能失常。

VHL病的遗传方式是常染色体显性遗传。VHL病相关的基因被称为“VHL基因”，它是一种肿瘤抑制基因，位于3号染色体短臂近顶端处（3p25-26），由3个外显子组成，编码一条213个氨基酸的肽链（pVHL蛋白）。

1.VHL基因突变

染色体3p25区含有肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene，TSG），由于TSG的突变或缺失可导致血管性肿瘤（良性）、囊肿（肝、肾、胰腺等）和囊腺瘤的形成。约70%的患者可伴有肾透明细胞癌，易合并内淋巴囊肿瘤（endolymphatic sac tumors）。TSG基因（VHL基因）含3个外显子，编码两种mRNA，约20%的患者用Southern分析可查出有种系突变（累及所有细胞），27%有无义突变或移码（frameshift）突变，VHL家族成员中阳性检出率约80%，家族中患嗜铬细胞瘤者（VHL 2型）7%～20%，多数VHL2型家族中的VHL基因为无义突变，而VHL1型家族（不患嗜铬细胞瘤）的VHL基因为完全缺乏或部分缺乏（因终止密码子提前出现所致）。VHL的临床不均一性来源于基因缺陷和外显率的不均一性，有时还与肿瘤细胞存在嵌合染色体有关。VHL综合征中成血管细胞瘤常为多发性，好发部位为小脑、脊髓和视网膜。小脑成血管细胞瘤和肾细胞癌为恶性，易发生转移。成血管细胞瘤需要VHL两个等位基因被灭活后才能发生，通常HIF-α可被VHL蛋白结合，最后被HIF降解，使VEGF过度表达导致成血管细胞瘤。肾细胞癌和囊性病变可能是野生型基因突变，而保留VHL基因所致。至于2C型单独只有嗜铬细胞瘤发生的可能机制为：①VHL激活性突变；②优势负性作用；③基因剂量作用；④纤维连接蛋白丧失。

2.pVHL蛋白功能异常

pVHL蛋白能与延长因子B（elongin B）、C（elongin C）和Cu12蛋白质结合形成VCBC四叠体，参与细胞内蛋白的降解，抑制血管内皮生长因子（VEGF）的合成，从而抑制肿瘤的血管生成；VCBC又称VHLE3，为泛素-蛋白连接酶3家族成员，能特异性地催化缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）和HIF-2α经泛素-蛋白酶途径水解。因此，pVHL蛋白是泛素-连接酶的组分，它在有氧状态下，裂解转录因子——HIF-1α起到肿瘤抑制剂的作用，同时它也在细胞外基质的形成和细胞周期的退出中起重要作用，也不利于肿瘤的生长。

3.HIF-1α基因缺陷

是调节肿瘤发生发展的关键性因素，主要在新生血管形成、红细胞生成、能量和铁代谢、组织基质代谢及细胞预期寿命等方面发挥作用，它的下调或被抑制在成血管细胞瘤和肾癌的发生中起病因学作用，同时也增加嗜铬细胞瘤产生的可能性。生殖细胞的VHL基因的缺失或突变是VHL病发生的主要原因。VHL基因发生缺陷后，易感组织出现肿瘤，包括中枢、视网膜、肾、胰和神经嵴来源细胞等，突变类型包括碱基插入、置换和无义突变。突变位点分布广泛，但也表现出集中现象，存在突变热点。尽管VHL基因的3个外显子中均发现了突变点，但突变主要集中在外显子1的3′端和外显子2与3的5′端。有报道，在75%～85%的VHL病患者中，已检测到VHL野生型基因突变，而在46%～57%的患者中也检测到了体细胞VHL基因突变。

VHL基因突变与pVHL蛋白也可见于其他肿瘤，如散发性肾细胞癌、肺癌和肠癌等，特别是肾透明细胞癌患者的VHL基因突变率最高，达到85%。VHL基因突变使pVHL蛋白失活、功能丧失和延长因子复合体（VCBC）形成障碍，从而使VEGF过度表达和HIF泛素化失调导致血管发生肿瘤的发生和发展。

根据临床表现分为三型：

一般根据临床表现的不同组合将VHL病分3型：①Ⅰ型：包括视网膜和中枢神经系统成血管细胞瘤、肾囊肿、肾癌和胰腺囊肿。②Ⅱ型：除视网膜和中枢神经系统成血管细胞瘤外，还包括嗜铬细胞瘤和胰岛细胞瘤。③Ⅲ型：包括视网膜和中枢神经系统成血管细胞瘤、嗜铬细胞瘤、肾和胰腺疾病。此外，临床与分子遗传学研究表明，VHL病根据肿瘤类型主要可分为两种类型：Ⅰ型不表现肾上腺嗜铬细胞瘤；Ⅱ型伴发肾上腺嗜铬细胞瘤，根据是否伴有肾癌将Ⅱ型进一步分为ⅡA型（不伴有肾癌）、ⅡB型（伴有肾癌）和ⅡC型（只有嗜铬细胞瘤）。基因突变与表现型有一定的相关性，Ⅰ型患者的基因突变通常为微缺失/插入，或大缺失与无义突变；而96%以上的Ⅱ型患者的基因突变均为无义突变，但通常很难根据基因突变预测个体的临床表现，只有少数特异性突变（如：生殖细胞的VHL基因的V84L突变）与表现型密切相关。

根据病变特点采取不同治疗方案。

VHL病肾癌治疗目前存在争议，有的主张全肾切除，然后行血液透析和肾移植，也有学者主张保留肾单位手术。肾癌患者最终将发展为双侧病变。颅内成血管细胞瘤合并脑积水时，需行分流术。对于有嗜铬细胞瘤的患者手术治疗前，先要用α和β受体阻滞剂控制血压。

实质性中、小颅内成血管细胞瘤可行立体定向放射治疗（10～15Gy），治疗后瘤体可明显缩小或停止生长。小的视网膜血管瘤可行光凝治疗、冷冻或栓塞治疗，并发症很少。VHL病患者存在VEGF的过度表达，目前以阻断VEGF和/或HIF-1α表达为目标的药物如托泊替康（topotecan）、贝伐珠单抗（bevacizumab）等在治疗VHL病中也取得了一定的疗效。