英文名称 ：Liddle syndrome

中文别名 ：利德尔综合征;假性醛固酮增多症

利德尔综合征（Liddle syndrome）亦称假性醛固酮增多症（pseudoaldosteronism），为常染色体显性遗传性疾病，其特点是早发性高血压、低钾性碱中毒、血浆肾素活性和醛固酮降低。属于离子通道病种低肾素性高血压中的特殊类型。

Liddle综合征首次报道于1963年，为一种常染色体显性遗传性内分泌高血压，发病年龄最小0.8岁，最大72岁，多数12~30岁。1994年，Shimkets等首次确定了Liddle综合征的阿米洛利敏感性上皮钠通道（ENaC）突变2，该突变引起肾小管钠重吸收过多与钾消耗，高血压起于儿童期，但无症状，一般至青春期才被发现，血浆肾素活性和醛固酮降低，醛固酮受体抑制剂（如螺内酯）治疗无效。

在内分泌领域，离子通道的主要生理意义是维持体液分泌、激素分泌和Ca²⁺介导的细胞信号转导平衡，调节细胞的运动性、兴奋性和生长发育；1型内分泌离子通道病主要包括假性甲状旁腺功能减退症、Liddle综合征、Bartter综合征、Gitelman综合征、婴幼儿持续性高胰岛素血症性低血糖症、新生儿糖尿病、囊性纤维化、Dent病、低镁血症伴继发性低钙血症、肾性尿崩症、甲状腺毒症性低钾血症性周期性瘫痪等。Liddle综合征的基本病变为肾小管上皮细胞阿米洛利敏感性钠通道（ENaC）β、γ亚单位基因突变（图1），阻止了调节蛋白结合到βγ亚单位羧基端的富含脯氨酸的区域，使大量活性ENaC翻转暴露到管腔膜顶端，导致腔膜上该通道的数量增多，活性增加，钠重吸收增多，钾排泌增加。

图1 肾集合管上皮细胞钠通道

ENaC位于肾远曲小管、集合小管、皮质和髓质集合管腔膜顶侧紧密连接的上皮细胞膜，可将管腔液中的钠离子（Na⁺）顺电化学梯度吸收到上皮细胞中，再由基底侧的Na⁺-K⁺-ATP酶泵至细胞间隙，重吸收入血。ENaC是钠重吸收的限速步骤，该通道对钠和锂有特异性反应，可以被氨苯蝶啶或阿米洛利阻断。通过胞质C-末端泛素化和内吞作用调节ENaC活性，醛固酮、血管加压素、胰岛素、细胞骨架分子、蛋白激酶A和蛋白激酶C调节其活性。其中，胰岛素介导的ENaC活化具有特别意义。长期以来认为，胰岛素引起高血压与钠的重吸收增加有关。1998年，Blazer-Yost等发现胰岛素能激活ENaC，生理浓度（27μU/ml）的胰岛素是ENaC的内源性激活物。

ENaC的α、β和γ三个亚基都有2个跨膜结构域、1个细胞外环状结构域和2个短的胞质尾肽。β和γ亚基是ENaC的活性调节单位，胞质尾肽含有高度保守的脯氨酸区（P2区），该区的PPPxY序列称为PY基序。分子伴侣蛋白、YAP65、泛素蛋白连接酶和神经前体细胞表达的下调基因4异构体（Nedd4）WW结构域与PY基序上的P2区特异结合，使其磷酸化或通过内吞作用而抑制ENaC活性。目前共鉴定出引起ENaC的12个活化性突变位于ENaC的β亚基、γ亚基或PY（Pro-Pro-x-Tyr）基序突变，突变型通道较野生型ENaC活性高，使YAP65和Nedd4的WW结构域不能与PY基序结合，ENaC内向翻转减少，大量活性ENaC暴露到腔膜顶端，导致细胞膜上该通道的数量增多，活性增加，钠重吸收增加，血容量扩张，血压升高，醛固酮和肾素分泌受抑制，钾重吸收减少。

ENaC功能障碍引起钠重吸收受阻，同时出现继发性钾和氢排泄异常，尿中钠增高而钾降低，伴有血容量不足、低血压、高钾血症、代谢性酸中毒。RAAS系统被激活，肾素和血浆醛固酮升高。Liddle综合征尽管血浆醛固酮水平很低，肾脏仍潴钠排钾，抑制醛固酮合成和抑制醛固酮的外周活性。对限盐和服用保钾利尿剂的反应与钠负荷容量扩张型高血压相似。氨苯蝶啶治疗有效。肾皮质含有主细胞（principal cell，65%）和暗细胞（intercalated cell，35%）两种细胞类型。主细胞的顶部含有钠和钾通道，基底部含有Na⁺-K⁺-ATP酶。暗细胞的功能主要与H⁺、HCO₃^-和 K⁺转运有关。醛固酮和胰岛素介导ENaC活化，导致肾小管钠重吸收增多和水钠潴留。1998年，Blazer-Yost等发现，生理浓度的胰岛素即可激活淋巴细胞ENaC（空腹IC50约为27μU/ml），此可能是肥胖、高胰岛素血症引起高血压的重要原因之一。醛固酮通过ENaC和盐皮质激素两条途径促进钠和水重吸收。

限制钠的摄入量。伴有其他疾病时可发生脱水，易发生严重高钠血症，但补液要慎重，因为本征患者易于发生水盐潴留。Vania等对1例10月龄Liddle综合征患者治疗追踪14年发现血钾、血浆肾素活性、醛固酮持续性降低而血压增高；病情并未因年龄增长而减轻。醛固酮ENaC功能的调节机制见图2。

图2 醛固酮对肾脏的基因组与非基因组作用

A.肾脏集合管主细胞调节盐的重吸收，非刺激状态下水盐重吸收极少，伴少量钾丢失；B.在醛固酮作用下，醛固酮与其受体结合，其基因组作用是增加基侧膜Na⁺-K⁺-ATP酶表达；另一方面，ENaC非基因组作用增加钠重吸收和钾排泄，最终引起高血压

细胞钳夹电流显示胰岛素激活ENaC的钠内流，而阿米洛利抑制这一过程；胰岛素介导的淋巴细胞ENaC激活具有剂量效应，但严重高胰岛素血症（如胰岛素瘤）反而不能激活ENaC，因而这些患者并不发生高血压。

（一）钠利尿物质及其作用

内分泌、旁分泌和自分泌激素调节肾小管上皮细胞的电解质转运，维持液体与电解质平衡。在电子显微镜下，肾集合管的电子密度高，结构紧密，离子和渗透压梯度大，醛固酮调节ENaC，肾外髓层K⁺通道和AQP2水通道活性，AQP2还受AVP调节。此外，神经元活性、体力活动和化学因子也对Na⁺、K⁺和水平衡有明显影响。如利钠肽、缓激肽、ATP、内皮素、NO和前列腺素E2抗调节醛固酮和AVP的水潴留作用。人们曾称肾小球滤过率（GFR）为第一因子（first factor），盐皮质激素为第二因子（second factor），利钠因子（natriuretic factor）为第三因子（third factor），但利钠因子及其作用机制仍有许多争论。

内源性利钠激素（endogenous natriuretic hormone）的研究主要在慢性进展型肾病中进行。慢性肾病患者每个肾单位的钠排泄率发生的显著变化，见表3-3-3-2。表中，每天的钠摄入量恒定在120mmol水平，在所有GFR（100%至10%）水平上，血液的钠平衡都能维持正常。例如，GFR为120ml/min的80kg体重正常人，通过排泄1%钠滤过负荷的50%来维持钠平衡；当GFR下降一半（60ml/min）时，排泄1%的钠滤过负荷；而当GFR降至30ml/min时，需要排泄2%的钠滤过负荷；GFR为15ml/min时，需要排泄4%的钠滤过负荷。因此，每毫升残余GFR的钠排泄率较正常增加8倍，事实上，当肾病进展到一定程度后，单个肾单位的GFR（single nephron GFR，SNGFR）代偿工作，钠排泄率升高 16倍（表1），而这种代偿功能的执行者即是利钠激素——心房钠尿肽、脑钠肽和C型利钠多肽（C-type natriuretic peptide，CNP）。三种利钠肽的来源、刺激物、分子量、化学结构、作用部位与钠利尿活性均有差别（表2）。

表1 晚期慢性进展性肾病恒定盐摄入时的肾单位钠适应性排泄

注：SNGFR：单个肾单位滤过率

表2 钠利尿物质的特征比较

注：MFG：marinobufogenin，海蟾蜍毒素

（二）嗜钠欲及其生理意义

嗜钠欲（sodium appetite）是指摄入食盐与液体的一种主观欲望和行为状态，是决定个体摄入钠量的关键调节因素，主要受盐皮质激素调节。在盐缺乏、过多出汗、Gitelman综合征、21-羟化酶缺陷症、腹膜透析、腹泻或使用利尿剂等情况下，盐皮质激素诱导脑组织的嗜钠欲，并介导肾脏的盐皮质激素潴钠作用。嗜钠欲与口渴机制一道，维持细胞外液和血压稳定。嗜钠欲过强的个体容易发生高血压。

脑脊液的钠浓度与血浆平行变化，脑脊液钠浓度升高，刺激口渴中枢，同时通过钠感受器（sodium sensor，NaX）抑制嗜钠欲。NaX定位于前脑富含神经胶质细胞的室周器（circumventricular organ），嗜钠欲中枢对细胞外液钠浓度有极高的特异性。醛固酮通过肾脏的保钠排钾作用潴留较多钠；另一方面，醛固酮也兴奋脑组织的嗜钠欲，两条信号途径基本相似（MR与血清/糖皮质激素诱导的激酶1（serum-and glucocorticoid-induced kinase 1，SGK1）；泛素连接酶（ubiquitin ligase）NEDD4-2和ENaC也参与了该信号途径和舌头咸味感觉的调节。醛固酮通过AT-2激活脑嗜钠欲中枢和肾脏钠重吸收。盐皮质激素舌头拮抗剂、AT-2和ENaC抑制剂的作用相反，可能成为盐敏感性高血压及其相关疾病治疗的新靶点（图3）。

图3 去肾上腺动物嗜钠欲原理

AT1R：血管紧张素-1受体；ECV：有效循环血量

与原发性醛固酮增多症不同的是，Liddle综合征患者血液及尿液中醛固酮水平不高。血钾可低至2.4mmol/L，尿钾明显增多，可达80mmol/24h，即呈肾性失钾；代谢性碱中毒，血浆HCO₃^-水平升高，动脉血pH值升高；血醛固酮的水平持平或降低，尿中17-羟和17酮类固醇及ATCH试验阴性；血液中醛固酮低水平可能是由于低钾血症、高血容量或高血压所致。另外，患者唾液及汗液中Na⁺与K⁺比值的检测结果正常或偏高，粪钾正常。

Liddle综合征的主要症状是由于高血压和慢性低钾血症与钾缺乏引起的，正确治疗能预防并发症的发生。本病对限盐和钠通道阻滞剂氨苯蝶啶（100~300mg/d）、阿米洛利（5~20mg/d）有良好反应，可直接抑制远曲小管和集合管腔膜ENaC活性，抑制Na⁺的重吸收，使尿钠增加，尿钾减少。严格的限盐或中度限盐加保钾利尿剂亦可使血压恢复正常。噻嗪类利尿剂也可用于治疗Liddle综合征，但可加重低钾血症，故需要大量补充钾盐（首选氯化钾，因代谢性碱中毒而禁用碳酸氢钾）。治疗过程中应根据血压和血钾水平调整治疗方案，如果血压升高，需要增加利尿剂用量或进一步限制钠盐摄入；如果血钾水平降低，需要增加钾盐的补充量，并增加氨苯蝶啶或阿米洛利用量。因血浆肾素和醛固酮的水平降低，盐皮质激素受体拮抗药螺内酯对其无效，长期应用可导致低钠血症。