英文名称 ：analgesic nephropathy

镇痛药引起的肾损害称为镇痛剂肾病（analgesic nephropathy，AN），即指因长期服用镇痛药所致的慢性间质性肾炎，常伴有肾乳头坏死，临床多表现为慢性肾衰竭。

各研究报告的镇痛剂肾病人群发病率差异较大，主要与不同国家和地区用药习惯、观察人群、统计方法，以及对药物不良反应的监测系统是否完善有关。在瑞士、比利时、奥地利、德国、苏格兰、澳大利亚等国家和地区的终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）患者中，镇痛药肾病所占比例可高达5%~20%，而在其他欧洲国家仅为1%~3%。在美国北卡罗来纳地区此比例高达10%，而在费城地区仅占1.7%。在我国还缺乏镇痛药肾病发病情况的报道。根据北京市普通人群的慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）流行病学调查资料，服用肾毒性药物是CKD患病的独立危险因素，其中NSAIDs和解热镇痛药是最常见的药物种类之一。据全国人群CKD流行病学调查显示，我国普通居民中约2.5%曾经长期或间断服用过解热镇痛药和/或含马兜铃酸类中药，这些居民罹患CKD的风险增加2倍（CKD患病率为18.3% vs.8.5%，OR=2.19）。由此可见，镇痛剂导致的CTIN在我国可能并不少见，应给予重视。

近年来，随着对镇痛剂应用的限制，在西方国家，镇痛剂肾病的发生率已显著下降。然而，由于此类药物常被用于各种原因导致的发热、头痛、慢性骨关节疾病、其他慢性疼痛等疾病的治疗，我国许多地区的用药人群十分广泛，而且因无须就医，购买方便，故人群中用药的随意性很大。因此，此类药物导致CTIN的潜在危险性也较大，值得给予关注并进行有关防治的研究。

新近发表的一项荟萃分析显示，如果以心血管系统副作用、肾脏损害以及全因死亡作为综合终点事件，美洛昔康的应用并没有增加风险，与其相比较，其他镇痛药对终点事件的风险依次递增如下：布洛芬＜萘普生＜塞来昔布＜双氯芬酸＜吲哚美辛＜罗非昔布，从而提示不同镇痛药的心脏/肾损害风险存在差异。

然而，来自美国一项长达14年的健康状况队列研究显示，在男性健康白种人中，服用中等剂量（累计量≥2 500粒）的阿司匹林、对乙酰氨基酚或其他NSAIDs并未增加肾脏病的风险。由于上述研究存在研究方法的不同或人群偏倚，故目前对于应用较小或中等剂量的解热镇痛药与慢性肾损害之间的关系尚无定论。根据现有资料，治疗心脑血管疾病的小剂量阿司匹林、治疗关节炎的单一种类治疗剂量NSAIDs以及常用于对症治疗的对乙酰氨基酚制剂在大多数情况下可能是安全的，其肾脏损害可能只发生于少部分人，尤其是具有易感因素的人群。但无论如何，这些药物在必须长期应用时，一定要在医师的监测下指导应用。

镇痛剂肾病的危险性与用药时间和累积剂量相关，多为联合服用两种以上药物所致，其致病累积剂量通常达1 000~3 000g。回顾性研究资料显示，部分解热镇痛药单独应用也可能导致镇痛剂肾病或可增加慢性肾衰竭的风险，并且在易感人群服用正常剂量的解热镇痛药也可能引起肾损害。2001年瑞典的一项人群流行病学调查显示，慢性肾衰竭（chronic renal failure，CRF）患者中有 37% 定期（指每周至少2次，连续2个月）服用阿司匹林、25%定期服用对乙酰氨基酚，比非CRF人群高约2倍（分别为19%和12%）。其中，定期服用任一种药物者发生CRF的危险性较非服药者增高2.5倍，相对危险性随终生累积剂量的增加而增高，对原有CRF者则疾病加重的危险性增高。2004年美国一项护士健康调查发现，在11年间使用对乙酰氨基酚累积量超过3 000g者，其肾功能减退的危险性较用药量低于100g者增高2倍。据我国人群CKD流行病学调查显示，如果解热镇痛药累积服用量达到2 000g以上，则CKD风险升高近4倍。

镇痛剂肾病的发病机制主要包括以下几个方面。①肾毒性损伤：药物肾毒性代谢产物在肾髓质浓聚所致，如非那西汀在体内转化为对乙酰氨基酚，后者可耗竭细胞的谷胱甘肽，进而产生氧化或烷化代谢产物直接造成组织损伤；阿司匹林可抑制组织内谷胱甘肽的合成而使反应性氧代谢产物的毒性增加。②缺血性损伤：不同类型的解热镇痛药可分别抑制花生四烯酸-前列腺素类物质（PGs）代谢途径中的不同类型环氧化酶，导致扩血管性前列腺素产生减少，致使肾髓质缺血。如小剂量阿司匹林可特异性抑制COX-1，昔布类NSAIDs可特异性抑制COX-2，酸类NSAIDs均具有抑制COX-2的倾向性，而其他类型的NSAIDs也可能对环氧化酶具有非特异的抑制作用。由于正常情况下肾髓质即处于相对缺氧状态，故解热镇痛药的长期作用可导致慢性缺血性损伤。此外，病理情况下，当PGs异常时，由于血流动力学的变化，可进一步激活肾素-血管紧张素系统，进一步加重缺血性肾损伤。③免疫性损伤：在镇痛剂肾病中免疫机制可能不起主要作用，但某些解热镇痛药可通过免疫机制引起以细胞免疫为主的急性间质性肾炎，病变有可能不完全恢复，最终转变为慢性间质性肾炎。在不同的情况下，不同种类的解热镇痛药可能通过一种或几种机制而导致肾脏损伤。

对所有患者，包括已停用镇痛剂的患者，尤其是最近出现血尿的患者应监测和追踪泌尿道上皮细胞恶性肿瘤的线索，因为约10%的患者可发生泌尿系移行上皮癌。此外，很多患者伴发动脉粥样硬化。

停用镇痛剂后，大多数患者的肾功能可稳定甚至恢复。无法停用者应增加饮水避免脱水。心理学咨询和指导常常有益。

虽然停止使用镇痛剂对本病患者十分重要，但是避免联合使用镇痛剂可能更重要，特别是避免合用咖啡因和/或可待因。在加拿大等国禁止随意市售镇痛剂复方制剂后发现镇痛剂肾病发病率明显下降。阿司匹林在肾功能正常时作为治疗药物使用并不损害肾功能，但是阿司匹林的过量使用，尤其是在已有肾病的患者中使用则可损害肾功能。临床观察提示单独使用对乙酰氨基酚引起典型镇痛剂肾病者也甚少。由于无证据表明偶然使用对乙酰氨基酚会引起肾脏损伤或使原有的肾病恶化，所以对服用阿司匹林有出血并发症的肾病或肾衰竭患者仍可酌情使用对乙酰氨基酚。