英文名称 ：tubulointerstitial nephritis

中文别名 ：小管-间质性肾炎

间质性肾炎，又称小管-间质性肾炎，是以肾小管间质的组织学和功能异常为主的一组疾病的总称。肾小管和肾间质是肾脏中结构与功能相对独立而又紧密联系的两个部分，损伤累及其中一个部分，不可避免地最终会累及另一个部分，故目前广泛采用小管间质疾病（tubulointerstitial diseases）来描述。该病的病变部位包括肾小管、肾小管基底膜（TBM）、血管结构、间质细胞和其周围的细胞外基质。

进行性的炎症或者损伤可始于肾小管间质或继发于肾小球和肾血管病变，几乎所有关于发病机制的研究均来自于实验动物模型，目前尚未能有效地区分人类和动物之间在这方面的差别。

（一）由肾小球病变引发的系列机制

1.蛋白尿诱发的小管细胞的激活和损伤

蛋白尿是激活肾小管上皮细胞进而引起肾间质炎症反应和纤维化的主要原因。位于肾小管上皮细胞刷状缘的多配体吞饮受体，介导白蛋白、脂蛋白等成分的重吸收。尿中过量白蛋白还可引起肾小管上皮细胞增殖/凋亡失衡，进而使肾小管萎缩。肾病综合征时肾小管上皮细胞胞浆中的白蛋白颗粒明显较正常时增多，甚至融合成片，同时伴有肾小管上皮细胞泡沫样变、肾小管扩张或萎缩，肾间质区域有程度不同的单个核细胞浸润，甚至出现肾间质纤维化。肾病综合征患者肾小管上皮细胞趋化因子MCP-1、RANTES（正常T细胞表达和分泌的活性调节蛋白）的表达也显著增加，与白蛋白摄取增加的改变一致，提示肾小管上皮细胞摄取白蛋白增加可能与其趋化因子表达上调有关。最近的研究证实Cubilin/megalin-笼形蛋白依赖途径是肾小管上皮细胞转运白蛋白的主要通道。Cubilin是白蛋白的特异性受体，megalin则负责驱动和运输白蛋白-Cubilin复合物。另外，megalin的胞内区信号分子结构域可激活酪氨酸激酶，由此而启动广泛的细胞生物学效应。大剂量白蛋白在体外可刺激肾小管上皮细胞Cubilin表达增加，MCP-1、RANTES的表达也显著上调，而反义Cubilin转染可抑制Cubilin蛋白表达，肾小管上皮细胞对摄取白蛋白减少，MCP-1、RANTES表达下调，提示Cubilin可能在介导白蛋白激活肾小管上皮细胞表达趋化因子中具有重要作用。肾小管重吸收蛋白过多，细胞溶酶体酶和补体释放（肾脏局部可合成），尿补体成分增加，可在肾小管原位形成C5b-9膜攻击复合物，刺激肾小管上皮细胞分泌内皮素，导致肾间质缺氧等。

从解剖学上看，大量蛋白尿时，尿蛋白管型引起管腔堵塞，单个近曲小管的慢性阻塞导致上游及下游节段的萎缩，与梗阻性小管相连的肾小球最终皱缩和塌陷。同时，尿蛋白管型所致的球管粘连使小管颈狭窄，进一步加重小管间质损伤。

由肾小球滤过的蛋白绝大部分在近端小管通过megalin和Cubilin受体介导的胞吞作用被重吸收后，经核因子κb（NF-κb）、丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）、特异性蛋白激酶C（PKC）、近端小管细胞转录的信号传导和激活因子（STAT）等信号转导途径在小管基底膜侧生成多种血管活性物质、炎症介质及细胞因子，如内皮素1（ET-1）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、单核细胞趋化因子（MCP-1）、正常T细胞表达和分泌的活性调节蛋白（RANTES）、IL-8、IL-6、转化生长因子（TGF）β、金属蛋白酶抑制剂（TIMP）-1和TIMP-2以及整合素αvβ5等，趋化激活间质成纤维细胞、单核巨噬细胞及肥大细胞，从而产生炎症反应和间质纤维化。

2.蛋白尿诱导的小管细胞的凋亡

在多种肾脏疾病的动物模型（如单侧输尿管结扎模型即UUO模型、5/6肾切除模型、慢性环孢素肾病模型），以及人体多种肾脏病病理标本上发现，间质纤维化愈重的地方，细胞凋亡数量愈多，间质纤维化程度与细胞凋亡数量成正相关。多项研究证实，白蛋白可诱导体外培养的人近端肾小管上皮细胞凋亡，并呈剂量和时间依赖性。目前报道的机制与以下四个方面有关：①Fas-FADD（Fas相关的死亡结构域）-caspase8通路；②血管紧张素Ⅱ的2型受体（AT₂）的上调；③过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）的激活；④NF-κb活性的上调和骨桥蛋白的表达。

3.滤过的生长因子和细胞因子

肾小球肾炎时小管液中滤过的生长因子和细胞因子，包括IGF-1、HGF和TGF-β等与肾小管表面的信号受体结合后通过激活炎症反应和改变细胞表型，增加小管细胞外ECM基质蛋白的表达，导致间质纤维化。如IGF-1可增加Ⅰ型和Ⅳ型胶原的生成；HGF则使纤维连接蛋白在肾小管上皮细胞中的表达增加，并且阻断collagenα₁Ⅲ（Col3A1）的表达，后者在抗纤维化方面发挥重要的作用；TGF-β不仅增加了collagenα₁Ⅲ（Col3A1）和collagenα₂Ⅰ（Col1A2）的表达，还增加了肾小管上皮细胞纤维连接蛋白编码基因的转录，其机制可能在增加小管细胞外基质蛋白表达的同时、激活单核巨噬细胞、并使小管上皮细胞向间充质细胞的转分化。

4.蛋白结合脂质

肾小球肾炎时常伴有脂质代谢障碍，且结合脂肪酸的白蛋白也显著增多。用脂肪酸饱和白蛋白刺激体外培养的小管细胞可诱导趋化活性，而在同样条件下使用去脂白蛋白则几乎不产生趋化活性。同样，在蛋白负荷鼠模型的体内试验中，脂肪酸饱和白蛋白组较去脂白蛋白组的巨噬细胞浸润和小管间质损害更为严重，且近端小管对富脂白蛋白和去脂白蛋白的重吸收方式相同。脂肪酸油酸和亚油酸被认为是最能促纤维化、最具有肾小管毒性的脂肪酸，次氯酸化的低密度脂肪酸（HOCL）被发现聚集在受损的肾小管上皮细胞上。次氯酸/次氯酸钠是H₂O₂在氧化爆发期间经过氧化物酶催化产生的一个重要的氧化剂。它可以刺激多种编码蛋白质表达基因的表达，从而控制细胞增殖和细胞凋亡（GADD153），活性氧代谢（血红素加氧酶1、细胞色素b5还原酶）以及组织重构和炎症［结缔组织生长因子（CTGF）、血管细胞黏附分子1 （VCAM-1）、IL-1β、基质金属蛋白酶-7（MMP-7）、血管内皮生长因子（VEGF）］。

5.补体成分的激活

大量研究支持补体激活在小管间质损伤中发挥重要作用。相对于其他类型的细胞如血管内皮细胞或循环细胞，肾小管上皮细胞更容易受到管腔内C5b-9的攻击，因为肾小管上皮细胞的表面缺乏膜结合补体调节蛋白如膜辅助因子蛋白（CD 46）、衰变加速因子，或CD55和CD59。蛋白尿患者尿氨生成增多，并通过旁路途径激活补体，形成膜攻击复合物C5b-9，并使其在肾小管上皮细胞沉积。C5b-9刺激培养的原代近端肾小管上皮细胞，其Ⅳ型胶原和细胞热休克蛋白47（HSP47）mRNA表达增强。补体抑制剂阻断C5b-9形成可延缓肾脏疾病的进展，有利肾功能的恢复。

6.肾小球损伤直接转向肾小管间质

基于动物和人体的病理组织学研究结果，近来还发现了另外两种机制，分别称为错向滤过和上皮细胞增殖。前者指含有大量蛋白的滤液通过球管结合部，蔓延到小管上皮和肾小管基底膜的空间，围绕整个近曲小管。后者是指不断增长的细胞新月体向球管连接部蔓延，使近曲小管的起始端成为新月体的一部分。这两种情况均可引起肾单位的丢失和之后的纤维化。

（二）小管间质抗原和协同刺激信号

1.来自于肾脏细胞和小管基底膜的抗原

位于近端小管上皮细胞刷状缘的megalin受体，是一种跨膜蛋白受体，它的尾部在管腔侧与小管液中的蛋白发生作用，调节小管上皮细胞顶部的内吞作用。Tamm-Horsfall蛋白（THP）是位于Henle袢粗段和远曲小管近端的一种抗原。研究表明，在慢性间质性肾炎、髓质囊性病和反流性肾病中，可看到肾间质THP的异常沉积，并发生免疫反应。THP是一种强大的自身抗原，含有THP和抗THP的抗原抗体复合物沉积在Henle袢升支粗段的细胞间隙。

另外，还有一种叫做TIN的抗原，早先被认为参与抗肾小管基底膜抗体介导的间质性肾炎。TIN抗原主要位于近端小管的基底膜上，在远曲小管和Bowman囊上也有少部分。这种抗原物质与Ⅳ型胶原和层粘连蛋白的亲和力较高，提示TIN抗原对维持肾小管基底膜的完整性非常重要。近来发现了一种与TIN高度同源的蛋白TIN antigenrelated protein（TIN-ag-RP），看来有可能存在不同的TIN抗原蛋白家族。

2.肾小管细胞提呈的外源性和内源性抗原

肾小管细胞在小管刷状缘丰富酶的作用下，可以有水解和处理外源性蛋白并内吞大分子物质的能力。尽管这个过程不是很清楚，但是当完整的蛋白从管腔侧和基底膜侧内吞入细胞后，经过溶酶体酶的融合，蛋白质被分解消化了。在MHC分子存在的情况下，近端小管上皮细胞切断内源性和外源性的蛋白，产生并传递新的具有免疫特性的肽段，呈现在细胞表面。滤过的炎症细胞因子诸如IFN-γ、IL-1和TNF-α通过上调Ⅱ型MHC分子和黏附分子如ICAM-1来增强肾小管对抗原的提呈能力。而正常情况下，最多只有5%的小管细胞表达Ⅱ型MHC分子。

3.致肾炎抗原的药物

药物产生的肾小管间质炎症主要是通过细胞介导的对药物的高敏反应产生的。研究证实，T细胞是间质炎症浸润的主要细胞。药物和肾小管抗原结合，或模仿肾小管抗原在肾间质沉积，从而产生免疫反应。间质性肾炎中体液反应并不多见，例如某些药物的一部分（如methicillin）可以作为半抗原，结合到TBM上，诱导产生抗TBM抗体。

4.小管上皮细胞的共刺激作用

共刺激是指独立与抗原受体可以充分激活淋巴细胞的信号。它代表着抗原提呈细胞APC和淋巴细胞之间可以引起免疫反应激活和抑制的双向的直接的联系。共刺激是成双存在的，一个受体在T细胞上，另一个配体在APC上。小管上皮细胞和T细胞共同孵育可产生一种表型为IL-10的低增殖的，部分受到ICOS-L和B7-H1两种新型的共刺激分子配体调节的T细胞，这有助于限制或者减轻局部T细胞的反应。因为，最终B7-H1/PD-1途径也许在保护肾小管上皮上发挥作用，使之免于免疫介导的损伤。B7-H1抑制信号的激活也许意味着在未来成为一种小管间质疾病的新型的治疗策略。

（三）间质炎症

正常的肾脏只有极少量的间质白细胞，主要是巨噬细胞，也有T细胞。炎症细胞的浸润在慢性肾损伤是持续存在的。小管间质炎症可以由抗原特异的刺激引起，也可以在没有抗原刺激的情况下存在。这些浸润到间质的细胞表型特征提供了效应细胞和调节细胞混合作用的证据。

1.效应细胞

在大多数人类的慢性肾脏病的间质中浸润了大量的不同的效应细胞，包括巨噬细胞，CD4⁺和CD8⁺T细胞。许多研究表明Tcells占主导，其中尤其是CD4⁺的T细胞，尽管这些研究数据仍有较大的不同。动物模型的研究提示在慢性肾病的开始和进展中巨噬细胞是主要的浸润细胞。特别是，慢性肾脏病中小管间质的巨噬细胞的聚集与肾小球和肾间质病变的严重程度以及肾功能不全的程度密切相关。局部产生的和浸润的巨噬细胞在内源性免疫保护中，通过清除感染的病原菌和修复组织损伤来发挥的作用。然而，在多数与巨噬细胞相关的非感染性肾脏病中，尽管原发的病因被消除了，但是间质的炎症和小管的损伤仍持续加重。对原位细胞的直接损伤主要通过巨噬细胞产生的活性氧（ROS）、一氧化氮（NO）、补体以及炎性细胞因子等。巨噬细胞可通过金属蛋白酶和血管活性肽的表达影响基质和血管。局部的成纤维细胞和肌纤维母细胞的增生是对巨噬细胞来源的纤维化细胞因子的反应，它们的数量与随后的瘢痕形成有关。巨噬细胞的异质性和特异性，决定于损伤的性质和部位。有证据表明，在不同的炎症模型中，巨噬细胞发挥损伤-诱导和修复-促进两种作用。研究表明，在大量蛋白尿开始的7天之内，在肾小管间质以巨噬细胞的持续浸润为主，2周之后，可以看到T辅助细胞和T杀伤细胞的浸润。然而，T辅助细胞的浸润在第3周后开始减少，T杀伤细胞至少持续7周。腹腔内注射抗T细胞单克隆抗体来消耗T细胞，并不能改变巨噬细胞的浸润，提示巨噬细胞的浸润并不依赖于淋巴细胞，但是可能有局部小管细胞表达的osteopontin、MCP-1、VCAM and ICAM。在多种类型的肾脏损害中，包括抗TBM病、Heymann肾炎和鼠阿霉素肾病中，CD8⁺T被认为是主要的效应细胞。T细胞是细胞免疫反应的效应器，它们的存在与细胞因子的产生有关，借此提出这样的可能：它们可能识别并作用于新近表达在肾小管细胞表面的内源性抗原。

2.调节细胞

CD4⁺T构成了适应性免疫系统的重要组成部分，有助于体液和细胞介导的免疫反应。然而，CD4⁺T细胞具有多种不同的功能。某些亚种是阻碍而不是帮助免疫反应。最著名的例子是抑制性亚组CD4⁺ CD25⁺具有下调自身免疫反应的作用。γδT细胞是一种古老的T细胞，在抗菌免疫和慢性炎症的过程中，发挥重要的作用。γδT在鼠的Heymann肾炎的肾脏中大量存在，并表达T细胞受体的系列基因Vγ6/Vδ1。在Heymann肾炎中，γδT细胞表达大量的调节细胞因子，如TGF-β、IL-4、IL-5和少量的IL-2。可以推测，就像在Heymann肾炎中一样，γδT细胞作为一种炎症细胞的亚种，浸润到间质中，在非免疫和免疫性肾病的模型中，促进调节反应。

（四）间质纤维化和瘢痕形成

纤维化是各种原发性继发性肾脏损伤的共同通路，最后导致ESRD。肾小管间质纤维化的过程，包括肾小管的丢失和肌纤维母细胞和细胞外基质蛋白的积聚，如胶原蛋白（包括Ⅰ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ，和Ⅶ型），纤维连接蛋白和层粘连蛋白。新的证据表明，来源于上皮间质转化（EMT）的成纤维细胞在肾小管间质纤维化中发挥了关键作用。

1.上皮间质转化

小管上皮在持续的损伤之后常出现进行性的上皮间质转化（EMT），大约有35%肾脏成纤维细胞来自于局部的EMT，是对持续炎症状态的反应。成纤维细胞可以通过增殖，在肾纤维化的模型中，增加50%的新成纤维细胞。炎症反应中持续的细胞因子的活性和基底膜在蛋白酶作用下的断裂启动了EMT的过程。最终的结果是出现EMT蛋白和上皮细胞蛋白。值得注意的是，EMT在成熟肾组织中的具有抵消肝细胞生长因子（HGF）和骨形成蛋白-7（BMP-7）信号传递的特性，两者具有拮抗FGF-2和TGF-β驱动的上皮转化。HGF和BMP-7可阻止和减轻EMT。另一种调节物质是Trap蛋白，是一种在间质内循环的水溶性基团，可阻止受体被自由配体激活。

2.慢性缺氧

另一个重要的导致小管间质纤维化的因素是慢性缺氧。AT的产生和NO的抑制引起了慢性的肾血管收缩，导致组织缺血和低氧。动物和人的组织学研究中可以看到，在小管间质纤维化的周围常有毛细血管的缺失。局部毛细血管血流的减少，导致小管的营养不良，引起小管的萎缩和丢失。在这种情况下，剩余的小管处于高代谢耗氧状态，反过来在肾间质产生了更加严重的缺氧环境。在体外，这种缺氧可刺激成纤维细胞增殖和小管上皮细胞EMT的产生。

本组疾病可分为原发性和继发性两大类。原发性小管间质性肾炎是指肾脏受损起源于肾小管和肾间质，是以肾小管和间质的病理损害和功能异常的涉及程度远较肾小球和肾血管严重为特征的；继发性小管间质性肾炎是指继发于系统性疾病、肾小球或肾血管疾病的肾小管和间质损害，是肾小球和肾血管病变恶化的结果。