中文别名 ：眼-耳-肾综合征;Alport综合征;遗传性血尿肾病耳聋综合征

遗传性肾炎又常称 Alport综合征（Alport syndrome，AS），主要表现为血尿、蛋白尿和肾功能进行性减退，常伴有感音神经性耳聋和前圆锥形晶状体等眼部异常，极少数患者尚伴有弥漫性平滑肌瘤，由编码基底膜Ⅳ型胶原的COL4A3/4/5基因发生突变所致。1927年，Alport首次将家族性血尿及神经性耳聋联系，当时称该病为“遗传性家族性先天性出血性肾炎”，1961年Williamson等提议将有明显遗传倾向，临床上主要表现为血尿、耳聋，且自然病程有显著性别差异的疾病命名为Alport综合征，之后AS又被称为“遗传性肾炎”“眼-耳-肾综合征”“遗传性血尿肾病耳聋综合征”等。来自欧美地区的资料显示人群AS基因突变发生率为1∶（5 000~10 000）。由于肾活检指征不同，不同地区接受肾活检儿童中，AS占比波动在1%~12%。我国肾活检病理研究资料显示，0.73%~1.2%患者病理诊断为AS。不同的资料还显示，终末期肾病患者中AS占0.2%~5%，占儿童慢性肾衰竭患者的1.8%~3%，占各年龄接受肾移植患者的0.6%~2.3%。AS是儿童持续性血尿的常见原因。

目前已发现Ⅳ型胶原 α3~α5链编码基因 COL4A3、COL4A4和COL4A5突变可分别引起不同类型AS。

现已发现AS有3种遗传方式，分别为伴X染色体显性遗传、常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传。X连锁显性遗传型AS最多见，约占85%，发病率为1/1万，致病基因为编码Ⅳ型胶原α5链的COL4A5基因，位于Xq21-q22，共有51个外显子。目前已经报道了数百种突变，突变类型多种多样。突变位置分布于整个基因，不断有新的突变位点被发现。X连锁显性遗传型AS有1个亚型累及 COL4A5和COL4A6基因，即从COL4A5基因到COL4A6基因2号外显子的缺失。迄今国外已报道的具有这样突变的AS系共20余个，我国学者也确定并报道了这样的病例。基因分析结果证实COL4A6基因缺失断点在第2内含子中的患者除具有AS的临床表型外，还伴有弥漫性平滑肌瘤。

常染色体隐性遗传AS约占15%，其发病率为1/5万，分别由COL4A3和COL4A4基因纯合或复合杂合突变引起，其中COL4A3突变居多，尚未发现有二者共同引起的 AS报道。COL4A3和COL4A4基因分别编码Ⅳ型胶原α3和α4链，都位于2q35-37。表型较严重的病例均为COL4A3或COL4A4基因的纯合子突变或复合杂合子突变。截至目前，在常染色体隐性遗传型AS患者中发现的COL4A3或COL4A4基因突变位点达100余个，以单碱基突变为主，且突变位置分布于整个基因。

常染色体显性遗传型AS非常罕见，是COL4A3或COL4A4基因的单个杂合突变引起的。我国学者发现COL4A3基因单个杂合突变还可致局灶节段性肾小球硬化，其电镜下肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）无异常，并无 AS患者GBM特征性改变。

Ⅳ型胶原是GBM中主要的细胞外基质蛋白。肾小球内皮细胞、系膜细胞和足细胞均可合成和分泌Ⅳ型胶原分子，其被分泌后自我组建成多边形网状结构的Ⅳ型胶原网。Ⅳ型胶原网与层黏蛋白网、巢蛋白、蛋白聚糖及其他糖蛋白分子是GBM的主要分子成分。基底膜可以作为细胞附着的支架，维持细胞正常的结构形态，同时，基底膜与邻近细胞相互作用，影响细胞的增殖、分化、黏附、迁移及分子滤过等。作为胶原家族的一个成员，Ⅳ型胶原分子同样是由3条α链相互缠绕、紧密扭曲而形成的3股螺旋结构的分子。现已证实参与Ⅳ型胶原分子结构的α链至少有6种，分别命名为α1（Ⅳ）~α6（Ⅳ）链，它们分别由头对头的、成对位于不同染色体上的6个不同基因所编码，COL4A1和 COL4A2在染色体 13q34，COL4A3和 COL4A4在染色体2q35-37，COL4A5和COL4A6定位于X染色体Xq22，6种α链自发聚集，形成3种不同的原体，不同的原体又构建组成 3 种不同的胶原网。 第 1 种为由 α1α1α2（Ⅳ）-α1α1α2（Ⅳ）链构成的Ⅳ型胶原网，在未发育成熟的肾单位广泛表达；在肾小球发育过程中GBM中的Ⅳ型胶原网发生转变，α3α4α5（Ⅳ）三聚体取代 α1α1α2（Ⅳ）三聚体。 第 2 种为由 α3α4α5（Ⅳ）-α3α4α5（Ⅳ）链构成的Ⅳ型胶原网，它们仅在GBM、远端肾小管基底膜（tubular basement membrane，TBM）以及肺泡基底膜、眼和耳蜗基底膜表达。 第 3 种为 α1α1α2（Ⅳ）-α5α5α6（N）链构成的N型胶原网，它们在肾脏的鲍曼囊壁和集合管基底膜表达，在GBM、表皮基底膜和平滑肌细胞基底膜均不表达。以上COL4A3、COL4A4和COL4A5基因突变造成相应α链分子表达异常，α链自发聚集障碍，不能形成正常的Ⅳ型胶原网，而且易于降解，最终影响基底膜的结构与功能。胚胎发育期，足细胞足突的分化受到 GBM 的Ⅳ型胶原 α1α1α2链和 α3α4α5链三聚体调节，GBM的Ⅳ型胶原α1α1α2链三聚体持续性存在导致足细胞足突融合；GBM结构受损后与足细胞脱离，以及足细胞凋亡增加，从而导致足细胞丢失。AS患者蛋白尿形成和局灶节段性肾小球硬化与上述足细胞变化有关。AS晚期，肾脏对足细胞和GBM受损进行修复，上皮细胞-间充质干细胞转化为成纤维细胞，促发肾脏间质纤维化。

大体表现早期无明显病变，后期体积缩小，皮质变薄，呈萎缩肾。

1.光镜

病理改变不具特异性，早期肾脏结构大致正常，肾小球可从局灶节段系膜增生逐渐发展至肾小球硬化，肾间质可从炎症细胞浸润发展为间质纤维化，并伴有肾小管萎缩。其他的肾小球病变还包括：节段毛细血管壁硬化，系膜区轻度不规则增宽，鲍曼囊壁节段增厚，局灶性毛细血管内皮细胞和/或系膜细胞增多等。肾小球球性硬化、TBM增厚、小管扩张、萎缩，间质纤维化、泡沫细胞出现、小动脉管壁增厚是晚期表现。

2.免疫荧光

多数病例呈阴性，少数可见C3和IgM在肾小球系膜区及沿GBM呈节段性或弥漫性颗粒状沉积。应用特异性的抗Ⅳ型胶原不同α链的抗体在肾脏以及皮肤组织进行免疫荧光检测，观察不同α链分布连续性，可用于X连锁显性遗传型男性、女性以及常染色体隐性遗传型AS的诊断。

3.电镜

透射电镜是诊断AS主要手段。电镜下可观察到AS特征性的病理改变，GBM广泛增厚、变薄或厚薄不均，以及致密层增厚、分裂为其典型病变。GBM致密层增厚，充以无特殊排列的微细的纤维样结构、使之呈撕裂状和蛛网状，其中常混有微小的电子致密颗粒。GBM弥漫性变薄多见于年幼患儿、女性患者或疾病早期，偶见于成年男性患者。

目前仍认为GBM弥漫性增厚、撕裂为诊断AS的病理依据，其他病理变化如GBM变薄等则要结合家族史、GBM中Ⅳ型胶原α链的表达以及遗传学特征予以诊断，尤其要与薄基底膜肾病鉴别。

AS无特异性治疗，目前主要为：一方面是用药物延缓AS进展，推迟肾衰竭的发生；另一方面试图通过新技术治愈疾病，即通过基因干扰或干细胞治疗修复肾小球基底膜结构。

1.药物治疗

AS的自然病程是随着年龄增长，蛋白尿逐渐加重，肾功能进行性减退，最终出现肾衰竭。目前研究显示，减轻蛋白尿、抗肾脏纤维化等治疗均能延缓AS进展的速度，进而延缓肾衰竭的出现。临床主要应用于AS患者治疗的药物包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）阻断剂和环孢素A（CsA），这些药物在消除患者水肿的同时，可明显减少尿蛋白，延缓肾脏病变的进展，尽可能延长患者的生存期。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）在多种肾小球疾病中降低蛋白尿的作用已得到公认，有临床试验和动物模型实验都显示血管紧张素转换酶抑制剂对AS有一定的治疗作用：能减少尿蛋白、保护肾小球滤过功能、延缓肾脏病变的进展。可能的作用机制为：①调节肾小球血流动力学；②抑制血管紧张素Ⅱ、内皮素、TGF-β等的表达；③改善血管内皮细胞功能，减少肾小球毛细血管对蛋白的通透性，减少蛋白尿等。CsA是一种免疫抑制剂，能够用于治疗和控制肾病患者的蛋白尿。近年来基础研究发现，CsA还可通过稳定足细胞骨架等非免疫作用机制，减少尿蛋白。其他能够延缓AS肾衰竭的治疗还包括HMG-CoA还原酶抑制剂、骨形成发生蛋白7（bone morphogenetic protein 7，BMP-7）、Anti-microRNA 和胶原受体拮抗剂等。但目前相应的研究报道还十分有限，其作用尚需要进一步证实。

2.修复AS肾小球GBM结构的治疗

AS是由于编码肾小球GBM的Ⅳ型胶原α链基因突变导致肾小球GBM结构异常的肾脏疾病，治愈AS的根本方法即修复AS肾小球GBM。主要方法有基因和干细胞治疗。基因治疗是指利用转基因技术，使足细胞分泌正常α3、α4、α5链，修复肾小球基底膜，从而治疗AS。但目前基因治疗仍面临严峻挑战，主要包括缺乏安全有效的目的基因载体，转染效率低等，因此基因治疗用于临床目前尚不成熟。近年来实验研究发现，骨髓、胚胎和羊水干细胞分别治疗COL4A3和COL4A5基因敲除的AS小鼠模型后，可明显改善AS小鼠肾组织病理和肾功能，但尚未在临床开展此类研究。

3.肾脏替代治疗

AS患者进展至终末期肾病（eGFR<15ml/min）阶段需进行肾脏替代治疗。AS患者ESRD时可选择腹膜透析或血液透析治疗。对于AS进展至ESRD的患者，肾移植是有效的治疗措施，整体存活率优于其他肾脏疾病的肾移植。然而国外报道，3%~5%接受肾移植的AS患者移植后体内对移植肾的正常GBM产生抗体，进而发生抗GBM肾炎，致使移植失败。我国尚未见AS患者移植后发生抗GBM肾炎的病例。

4.遗传咨询

对于确诊为Alport综合征及遗传基因型明确的家系，如有再次生育需求，可进行产前基因诊断，明确胚胎或胎儿在出生前明确是否遗传该家系的突变基因。对Alport综合征家系成员做基因型筛查，有助于合理、正确地进行遗传咨询和生育指导。