英文名称 ：hemolytic uremic syndrome

中文别名 ：溶血尿毒症综合征;溶血-尿毒综合征;溶血性尿毒症综合征

溶血尿毒症综合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）可分为：

（1）原发性HUS，病因有补体基因突变、抗补体的自身抗体，又称为不典型HUS（atypical HUS，aHUS，D-HUS，无腹泻HUS）。

（2）继发性HUS，病因有感染（出血性大肠埃希菌引起的HUS称为典型HUS，D+HUS，腹泻后HUS）、药物性（奎宁、噻氯匹定、环孢素A等）、自身免疫性疾病、造血干细胞移植、妊娠等。

不典型 HUS多由补体替代途径过度活化，从而溶解内皮细胞。正常情况下，内皮细胞与血浆的接触面有膜辅助蛋白（如CD46），与补体H因子（complement factor H，CFH）联合，将 C3转化酶，即 C3bBb复合物中的Bb置换出来，游离的C3b很快被补体因子I（complement factor I，CFI）灭活，同时 C3b也因 C3转化酶被 CFH 因子降解而产生减少。C3b产生减少，其下游的C5转化酶生成减少，继而攻膜复合物形成减少。

典型HUS常见于儿童，80%是由产志贺样毒素的大肠埃希菌感染引起。毒素使内皮细胞损伤、剥离、内皮下胶原暴露，启动凝血过程，最终在微血管内形成血栓，这种血小板-纤维蛋白栓中通常不含vWF。

补体替代途径的调节因子（如CFH、CFI、CD46）基因突变及CFH自身抗体形成，均导致补体持续活化。此外，补体H因子相关基因（CFHR）突变产生的FHR蛋白能竞争结合CFH，从而影响CFH对替代途径的调节。

补体固有成分（B因子、C3）基因突变会影响补体系统活性。B因子基因突变使B因子与C3的亲和力增强，形成高度活性C3转化酶，导致补体慢性激活。C3基因的突变导致C3b与H因子、CD46结合减少而出现降解障碍。

另外，凝血途径调节蛋白，血栓调节蛋白（thrombomodulin，THBD）和二酰基甘油激酶 ε（diacylglycerol kinase ε，DGKE）的基因突变，也对补体活性造成影响。THBD除了起抗凝作用外，还能结合CFH，使其失活，导致补体替代途径异常活化。DGKE基因突变通过影响内皮细胞胞内信号传递，使其细胞膜上的CD46表达下降，间接影响补体系统的活性。

儿童D-HUS的病因还有钴胺素C缺乏，导致高同型半胱氨酸、低蛋氨酸血症，尿甲基丙二酸升高，引起血小板活化、内皮功能障碍、凝血激活。

在以上致D-HUS的基因突变中以CFH基因突变最为常见，占所有突变的20%~30%。另外，8%~10%的D-HUS患者中存在CFH的自身抗体。患者可同时存在基因突变和补体蛋白抗体。

本综合征的病因尚未完全清楚，大致可将其分为感染因素、药物和器官移植因素、遗传因素及免疫功能紊乱4类。

一、感染

目前认为感染是诱发 HUS的首要因素。①Vero毒素：1972年Kono Walchuk等发现了Vero毒素，后来又在大肠埃希菌中检测出O157∶H7菌株能产生Vero毒素，而欧美、日本等国家的研究证实Vero毒素与HUS显著相关。产志贺毒素或志贺样毒素细菌感染所致的HUS占绝大多数，其中又以O157∶H7出血性大肠埃希菌感染为主。典型HUS与肠道微生物感染有密切关系，产志贺样毒素的大肠埃希菌（主要血清型O157∶H7）是其主要致病原；②肺炎链球菌感染：肺炎链球菌感染所致的HUS并非罕见，肺炎链球菌能使红细胞、血小板、血管内皮细胞表面的T抗原或T-F抗原与自身的T-F抗体反应，造成血细胞凝集而诱发HUS；③其他感染：大肠埃希菌、志贺痢疾杆菌、伤寒杆菌及柯萨奇病毒、埃可病毒及HIV等感染亦可诱发HUS。

二、药物和器官移植

常见的有抗肿瘤药物（如长春新碱、柔红霉素）、抗血小板药物（如双嘧达莫）等，亦有使用环孢素的患者出现HUS的病例报道。骨髓、肾等移植后及某些癌症亦可诱发HUS。移植相关HUS患者，可能与移植后放疗、大剂量化疗、急性移植物抗宿主病、感染等多种因素密切相关。

三、免疫功能紊乱因素

对不典型HUS的分子遗传学研究发现补体调节蛋白基因的异常与HUS相关，其中包括补体调节因子H、因子I及膜辅助因子蛋白（MCP）基因突变3型，使得机体的补体替代激活途径不能正常进行，损伤机体的免疫系统导致易患不典型HUS。此外，许多自身免疫紊乱疾病，如系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征、硬皮病及结节性多动脉炎等患者体内的抗体及免疫复合物可以诱导内皮损伤及触发大量血小板和多形核白细胞在微血管聚集，进而导致HUS。

四、遗传因素

许多研究显示HUS患者存体内在补体C3和因子H的遗传异常，说明遗传因素亦在HUS的发生过程中发挥一定作用。国内曾有同胞兄弟三人均发病的报道。基因ADAMTS13家族的异常亦与HUS的发病密切相关，可分为ADAMTS13的先天性缺陷和后天获得性的ADAMTS13自身抗体所致的HUS。

本病几乎发生于世界各地，在南美、阿根廷、美国及法国多见，一直是欧美国家发生急性肾衰竭的第一病因。而在我国急性肾炎是发生急性肾衰竭的第一大病因，但是随着对HUS了解的加深，其在急性肾衰竭发病中所占比例正在逐步升高。近年来HUS有增多趋势，在发达国家尤为明显。本病可散发，一年四季均可发病，有报道HUS发病高峰在晚春及早夏。男女均可发病，主要见于儿童，特别是婴幼儿，可有家族遗传史。由于发病急、病情重，其病死率曾居高不下，近年来由于综合疗法特别是血液净化的应用，病死率明显下降，在发达国家其病死率已下降至3%~5%。在存活者中多有肾功能损害，部分发展为慢性肾衰竭（CRF）。

本病的发病机制因致病因素不同而各有差异，很多研究认为HUS的基本病理生理过程是DIC，毛细血管内皮细胞损伤是HUS发病的中心环节。其中尤以大肠埃希菌及志贺痢疾杆菌Ⅰ型所产生的志贺毒素（Shiga toxin，STX）所致的内皮细胞损害最为典型，其他如病毒及细菌产生的神经氨基酶、循环抗体及药物等均可导致内皮损伤。毒素与肾小球毛细血管内皮细胞、足细胞、肾小管上皮细胞、系膜细胞等细胞上表达的特异性神经酰胺三己糖苷受体（Gb3Cer）以高亲和力结合后，主要通过以下两种途径造成内皮细胞损伤：一是通过启动系列的信号传导，激活核因子-κB（NF-κB），诱发对黏附分子及趋化因子编码基因的表达，增强内皮细胞的白细胞黏附作用，从而增加白细胞介导的损伤。NF-κB亦可启动凋亡程序，致内皮细胞凋亡；二是毒素与内皮细胞上的受体结合，经吞噬进入细胞质后分解为A链及B链。A链可裂解核糖体转运RNA的腺嘌呤，使蛋白合成障碍致细胞受损或死亡。在内皮细胞损伤、凋亡及死亡后，导致胶原暴露从而激活血小板黏附及凝聚，红细胞通过沉积的纤维素时可使之机械变形进而发生溶解。同时，被毒素激活的内皮细胞失去正常的抗凝血功能，从而启动微血管血栓的形成。由于肾脏内Gb3Cer高表达，使肾脏广泛的细胞受损，形成微血栓及管腔狭窄，导致肾脏缺氧缺血损害、功能障碍。此外，在内皮细胞损伤后，内皮细胞分泌的前列腺素减少，而前列腺素具有扩张血管及抑制血小板聚集的作用。正常情况下，血小板的聚集与抑制聚集处于动态平衡之中，在内皮细胞受损后，平衡被打破，从而促进血小板聚集、凝血发生。有研究提出多种其他细胞因子、遗传及补体调节的失衡对于本病亦有促进作用。

HUS的特征性损伤为微血栓形成，可以分布于肾、脑、皮肤、胰腺、心脏、脾脏和肾上腺的小动脉和毛细血管内。

HUS肾脏病理改变主要有3种：①肾皮质坏死型：可呈灶状、多灶状或弥漫分布；②肾小球病变为主型：肾小球内皮细胞弥漫增生、肿胀，微血栓形成；③动脉病变为主型：小动脉血栓形成，内膜葱皮状增厚、管腔狭窄，肾小球病变轻微或伴缺血性病变。

肾脏病理不是临床诊断所必需的检查。

1.血液学检查

白细胞计数增高，伴有核左移。Hb降低，网织红细胞计数升高，外周血涂片见红细胞碎片。血小板计数降低，血小板计数在（30～100）×109/L，部分血小板可在正常范围。

2.凝血功能检查基本正常。

3.血清生化

LDH升高，而溶血相关检查阴性；肾功能异常，血清尿素氮及肌酐异常增高，电解质异常或酸中毒。

4.尿液检查

可有不同程度的蛋白尿及血尿，严重溶血者有血红蛋白尿。

5.病原学检查

大便中可检出大肠杆菌O157的H7亚型，或大便培养出产志贺毒素的大肠杆菌，血培养或抗体检测阳性。

6.其他检查

D-HUS可有补体H因子及其抗体、补体I因子、C3肾炎因子的基因异常或蛋白含量异常，vWF因子多聚体裂解蛋白酶-ADAMT13活性正常或暂时性降低。

D+HUS无特殊治疗。抗生素、止泻药会加重病情，要避免使用。轻症患者只需维持水电解质平衡。重症患者需透析支持，但部分患者要终生透析。

D-HUS的特异性治疗包括阻断补体活化途径和血浆置换。

依库珠单抗是补体C5的单克隆抗体，能结合C5，阻止其裂解，从而阻断攻膜复合物生成。对补体遗传缺陷及补体因子自身抗体导致的D-HUS均有效，有效率高达90%，目前为D-HUS的一线治疗。

对于疑诊D-HUS的患者，若条件具备，应在入院后48小时内尽快予以依库珠单抗治疗。依库珠单抗的主要不良反应是危及生命的脑膜炎奈瑟菌感染，年发病率约为5%，使用前2周要接种疫苗，或同时预防性使用抗生素。

在依库珠单抗应用于D-HUS治疗之前，血浆置换是D-HUS的一线治疗。可以帮助清除有缺陷的突变补体蛋白及自身抗体，并补充功能正常的补体蛋白。目前国内临床应用依库珠单抗存在实际困难，应尽早对所有疑似D-HUS的患者开始经验性血浆置换。约半数D-HUS患者对血浆治疗有反应，可获得肾功能改善及血液学缓解。血浆治疗的疗效因受累补体成分而异，CFH基因突变或CFH抗体介导的D-HUS效果较好，C3和THBD基因突变患者也可能获益，而CFI基因突变、CD46缺陷患者疗效较差。

对于所有发生急性肾衰竭的患者，尽早进行透析治疗。CFH、CFI或C3基因突变的患者如果对血浆治疗无反应和/或存在复发疾病，则可能进展至尿毒症。

要避免输注血小板，除非有活动性出血或需要手术。

CFH、CFI或C3基因突变的患者50%在肾移植后复发。CD46基因突变患者或因CFH抗体致病的患者肾移植结局较好，但移植时需要CFH自身抗体转阴。

目前，针对HUS的治疗仍无突破性进展，使用抗生素尚不能有效预防或阻止疾病的发生和进展，公共卫生干预仍然是预防HUS的关键。本病与感染有关，具体预防措施包括注意个人卫生，保证更安全的屠宰场，规范肉类加工，生肉产品的加工烹饪标准等。然而，这些耐寒病原体仍无处不在，需在门诊、急诊设置一个快速检验大便志贺毒素的测试机构。另一种可能有效的预防措施是使用能与内皮细胞表面或循环中的GB3受体结合的抗体，从而阻断其信号传导途径。