英文名称 ：renal damage associated with multiple myeloma

中文别名 ：多发性骨髓瘤肾脏损害

多发性骨髓瘤是发生在骨髓的多灶性浆细胞恶性肿瘤，主要临床表现为贫血、高钙血症、骨质破坏、反复感染、肾功能不全以及高黏滞综合征等，其发生率随年龄的增长而增加，在中老年人中的发病比例较高。

肾功能损害是多发性骨髓瘤的一种严重并发症，41.1%~81.6%的患者在多发性骨髓瘤诊断时表现有肾脏损害，其中一部分病例以肾脏损害为首发症状就医。

大量异常的免疫球蛋白从尿液排出会引起的肾脏病变，包括轻链沉积性肾病、轻链管型性肾病与其他因素如高尿酸血症、高钙血症、淀粉样变导致的肾损害，其中，以肾小管管型形成导致肾衰竭最为常见。

1.  大多是单克隆免疫球蛋白轻链介导的。有以下类型：骨髓瘤管型肾病（骨髓瘤肾）、原发性淀粉样变、轻链沉积病、肾小管功能不全。

骨髓瘤管型肾病是指肾小管内有轻链蛋白管型的形成造成肾小管堵塞及损伤。这是由于轻链蛋白能够与髓袢升支粗段小管细胞分泌的Tamm-Horsfall蛋白中的由9个氨基酸构成的线性结构特异性地结合。不同的轻链蛋白与Tamm-Horsfall蛋白有不同的亲和力。低容量状态引起的尿浓缩将促进管型的形成。另外，远端肾单位的酸性小管液也能促使轻链蛋白（等电点＞5.1，高于小管液的pH值）与Tamm-Horsfall蛋白（等电点3.2）电荷相吸。能够自行聚合形成大分子的轻链蛋白也更易形成管型。实验表明骨髓瘤时常常增高的白细胞介素-6通过刺激肝脏释放某些急性相反应蛋白，或抑制轻链重吸收，或促进管型的形成。

管型的形成堵塞了肾小管、影响肾小管的代谢、促进小管间质炎症的发生。骨髓瘤管型肾病临床表现为急性肾衰竭，没有明显的白蛋白尿。

血中的轻链蛋白可以被巨噬细胞吞噬、部分代谢，然后被分泌、沉积到组织中。这种加工、沉积后的蛋白形成β-片层原纤维，刚果红染色阳性，这就是原发性淀粉样变。致病的轻链蛋白大多是λ轻链，其中大部分是λⅥ。

轻链沉积病在发病机制上与原发性淀粉样变类似，但是轻链片段不形成原纤维，而是呈颗粒状沉积，刚果红染色阴性。致病的轻链蛋白大多是κ轻链。

原发性淀粉样变、轻链沉积病都有大量轻链沉积在肾脏的不同组织中，主要是肾小球和肾小管基膜，临床上出现肾病综合征，有明显的白蛋白尿，与骨髓瘤管型肾病不同。

在部分患者，轻链蛋白的毒性作用仅限于肾小管，而不影响肾小球功能。近端肾小管由于重吸收大量轻链蛋白而受损。这种轻链蛋白有特殊的生化特性，其可变区能够抵制小管细胞溶酶体中的蛋白酶体的降解。没降解的蛋白积聚产生结晶损害了细胞功能。临床上出现Fanconi综合征，即近端肾小管酸中毒、低血磷、低血尿酸。

2.  其他因素：如高血钙、高尿酸、高黏综合征、肾毒性药物的使用

（1）高钙血症引起的肾损害：高钙血症是多发性骨髓瘤常见的临床表现，并且是引起肾衰竭的主要因素之一，主要累及肾小管和集合管，病变以髓袢升支及髓质集合管处最明显，称肾钙沉积病。

（2）由于钙质沉积，加上钙使髓质内钠浓度降低，引起远曲小管和集合管内水重吸收减少，临床上出现尿浓缩功能障碍、肾小管酸中毒、尿路结石，最后发生肾衰竭。而且一旦肾功能受损，钙排泄受限制，会引起更明显的高钙血症，而此时脱水、轻链毒性及高钙本身又可以引起肾功能急剧衰退，导致更为严重的高钙血症，形成恶性循环。

（3）急性尿酸性肾病：核酸分解代谢或化疗后出现高尿酸血症。但明显的高尿酸血症和急性尿酸性肾病在多发性骨髓瘤患者中不多见。

（4）高粘综合征：大量单克隆免疫球蛋白可引起血黏度升高。血黏度增高和血容量减少可以引起血流淤滞、缓慢，肾小球毛细血管床扩张、阻塞，肾血流量显著减少，并干扰凝血机制，引起肾静脉血栓形成。急性肾衰竭或永久性的肾功能损害很少发生，但是高黏血症可以加重骨髓瘤其他因素引起的急性肾衰竭。

（5）脱水和造影剂肾损害：有报道多发性骨髓瘤患者静脉肾盂造影后出现急性肾衰竭，主要由于造影剂和异常的免疫球蛋白形成聚合物所造成。大剂量造影剂可以使肾血流量和GFR暂时降低，并可促使Tamm-Horsfall蛋白在肾小管内沉积。而脱水会加重前面已经提到的肾损害因素，诱发或加重急性肾衰竭。

老年多发性骨髓瘤肾损害的流行病学调查：

多发性骨髓瘤作为血液系统第二常见的肿瘤（占比10%~15%），占血液系统肿瘤死亡人数的15%~20%，通常多发于老年人，国外多数报道发病年龄在65岁左右，中位年龄为70岁，确诊病例中85%的是60岁以上的患者。

美国肾脏病数据系统的统计资料显示，在美国由多发性骨髓瘤引起的终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）占总ESRD人群的0.3%，肾脏损害是多发性骨髓瘤患者仅次于感染的第二大死因。

多发性骨髓瘤的肾脏病变是由多种因素造成，因此病理改变也各异。一般双肾表现为肿大，即使到慢性肾衰竭阶段也很少出现双肾萎缩。

1.  肾小管间质病变

多发性骨髓瘤肾损害主要以小管-间质病变为主。骨髓瘤管型肾病光镜下见到肾小管巨大管型形成，多见于远曲小管和集合管，色泽鲜亮，有折光性，呈层状改变，有“骨折线”样特点，PAS阳性（周边深染，中心淡染），周边有单核和多核细胞围绕。电镜观察可见管型由丝状或菱形结晶形成。也可以仅表现为急性肾小管坏死而无管型，很少见浆细胞浸润。免疫荧光无特异性。若存在小管萎缩和间质纤维化则为慢性病变。

2.  肾小球病变

包括：①轻链型淀粉样变：大量无结构的呈嗜伊红状均质淀粉样物质沉积于肾脏各部分，刚果红染色阳性，以肾小球病变为主。早期出现在肾小球系膜区，晚期毛细血管腔闭塞，肾小球荒废。②轻链沉积病：系膜增厚，基质增宽。系膜结节性改变为其重要特征，刚果红染色阴性。电镜下可见均匀的细颗粒状电子致密物沉积于小球基膜的内层和小管基膜的外围。确诊依靠免疫荧光特异性游离轻链κ或λ沿肾小球系膜结节和肾小管基底膜沉积，以κ型多见。

1.  总蛋白测定

【参考区间】

65~85g/L。

【临床意义】

约95%患者出现高球蛋白血症，血清总蛋白质超过正常。

【评价】

由于血红蛋白跟双缩脲产物在540nm均有较强吸收峰，溶血导致红细胞裂解后释放的血红蛋白使最终反映的吸光度增加，从而引起总蛋白结果偏高。

2.  白蛋白、球蛋白比值

【参考区间】

白蛋白40~55g/L；白蛋白/球蛋白比值（1.2~2.4）：1。

【临床意义】

约95%患者出现高球蛋白血症，球蛋白增多，白蛋白正常或减少，白蛋白、球蛋白比例倒置。

【评价】

白蛋白的测定中，溶血时血红蛋白在100g/L时对结果无影响；黄疸血清至15mg/dl胆红素浓度对结果无影响；脂血血清对测定结果有一定影响，随血清的浑浊程度增加而增加。

3.  血磷测定

【参考区间】

0.85~1.51mmol/L。

【临床意义】

血磷主要由肾排出，故肾功能正常时血磷正常。多发性骨髓瘤患者晚期尤其是肾功能不全的患者，血磷可显著升高。

【评价】

在磷的测定中，标本溶血使血细胞内磷酸酯水解导致无机磷增加。

4.  血钙测定

【参考区间】

1.10~1.34mmol/L。

【临床意义】

慢性肾衰竭、肾移植或血液透析患者等，多会出现血钙降低。

【评价】

测定血钙最好用血清，优点为不掺入抗凝剂，减少蛋白的污染。pH改变对血钙影响较大，故采到的血标本尽可能防止CO₂逸出，避免pH增加。

5.  血红蛋白测定

【参考区间】

成年男性：120~160g/L。

成年女性：110~150g/L。

【临床意义】

各种贫血、白血病、产后、失血后等会出现血红蛋白减低。真性红细胞增多症、代偿性红细胞增多症会出现血红蛋白升高。

【评价】

一般情况下血红蛋白测定的临床意义与红细胞计数相似，但判断贫血程度优于红细胞计数。

6.  本周蛋白检测

由多余轻链所构成，分子量小，可通过肾小球膜而从尿中排出。

【参考区间】

阴性。

【临床意义】

50%~80%的骨髓瘤患者尿常规检查可呈阳性。

【评价】

疾病初期时本周蛋白检出率不高。

7.  异常球蛋白测定

免疫球蛋白测定能够确定异常Ig的种类和含量，如IgG、IgA、IgM、IgD、IgE及轻链κ或λ型。其中免疫球蛋白电泳示球蛋白区呈窄底高峰的单株Ig（即M蛋白）。

【参考区间】

阴性。

【临床意义】

按M成分的不同，可将多发性骨髓瘤患者分为下列各型：IgG型占50%~60%；IgA型占20%~25%；本周蛋白或轻链型占20%；IgD型占1.5%，常伴有λ轻链；IgE型和IgM型十分罕见，分别仅占0.5%和<0.1%。

【评价】

约有1%的患者血清中不能分离出M蛋白，称为非分泌型骨髓瘤。少数患者血清中存在冷球蛋白，该蛋白在4℃低温自行沉淀，但在37℃重新溶解。

8.  肾功能异常

（1）血肌酐检测

（2）肾清除率试验

（3）尿白蛋白肌酐比

（4）血半胱氨酸蛋白酶抑制剂C检测

○  大多数骨髓瘤浆细胞不分化，因此对细胞周期特异性药物耐药。标准的MP方案是美法仑联合泼尼松，完全缓解率仅5%。

○  VAD是造血干细胞移植的诱导方案，包括地塞米松、长春新碱、阿霉素，仅低于70%的患者对治疗有反应。肾功能不全可影响以上传统方案的疗效。

○  新的化疗方案采用硼替佐米（蛋白酶体抑制剂）、沙利度胺、来那度胺，这些新药克服了肿瘤的耐药性，同地塞米松、烷化剂联用反应率可达到90%。但新的化疗方案应以联合使用地塞米松作为原则。与沙利度胺、来那度胺不同，透析患者无须调整硼替佐米的剂量。硼替佐米的反应率、不良事件率在透析与未透析患者中无明显差异。

○  对于发生急性肾衰竭的多发性骨髓瘤的患者，应尽快开始以地塞米松为基础的化疗。若有脱水的表现应迅速补充等张液体。液体治疗以保持正常有效循环血量及每天3L尿量为目标。建议每小时等张/半张液体输入速度为100～150ml。需监测液体负荷情况，酌情使用利尿药。对于少尿、无尿的患者，先扩容24小时，仍无改观再调整补液方案。

○  作为挽救管型肾脏的方法，可在化疗同时在7～10天内行5～7次血浆净化以快速降低sFLC。管型肾脏的治疗窗比较窄，管型堵塞肾小管1个月后，肾单位将发生不可逆的损伤。在血浆净化疗程结束2天后复查sFLC，以决定是否还需要再次血浆净化。

○  多发性骨髓瘤发生急性肾衰竭时建议血透，因为这类患者还需血管通路行血浆净化。对于慢性肾衰竭者，血透、腹透均可。肾移植对于造血干细胞移植后的患者来说在理论上是可行的。

○  对于高血钙，如血钙不高于4mmol/L，先补液观察12小时，若无改观，用二磷酸盐治疗。若血钙高于4mmol/L，在补液的基础上立即用二磷酸盐。慢性肾衰竭用二磷酸盐时要慎防严重的低血钙发生。

○  其他治疗措施包括：碱化尿液，减少轻链和尿酸在肾内的沉积，预防肾衰竭。降低高尿酸，选用抑制尿酸合成药。避免使用肾毒性药物以及血管紧张素转换酶抑制药、血管紧张素受体拮抗药。

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