中文别名 ：抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎

系统性血管炎（systemic vasculitis，SV）是一组以血管壁的炎症和纤维样坏死为病理特征，以多器官系统受累为主要临床表现的疾病。一般来说，特定的血管病变同受累血管的大小、类型及分布相关联。肾脏血管分布丰富，因此它是SV中最常见的受累器官。临床上按病因又常将血管炎分为原发性和继发性，其中原发性（占70%）病因不明，继发性（占30%）是指继发于其他疾病如感染、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、过敏性紫癜及混合性冷球蛋白血症等。本文主要讨论原发性系统性血管炎。

为统一血管炎的分类标准，1994年在美国的Chapel Hill召开了有关系统性血管炎命名的国际会议。会议根据受累血管的大小将系统性血管炎分为三类即大血管炎、中等血管炎和小血管炎（表1）。

表1 Chapel Hill系统性血管炎命名国际会议所采取的血管炎名称和定义

在2011年1月，美国风湿病学院董事局、美国肾脏病协会及欧洲抗风湿病联盟推荐将韦格纳肉芽肿病改命名为肉芽肿伴结节性多动脉炎，简称GPA，随着这一新名字被广泛认知，韦格纳肉芽肿病这一命名将逐渐被替代。

抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）是一种以中性粒细胞和单核细胞胞浆成分为靶抗原的自身抗体，已经成为部分原发性小血管炎的特异性血清学诊断工具。目前将WG、MPA、CSS和寡免疫复合物型节段坏死性新月体性肾炎（NCGN）统称为ANCA相关性小血管炎（ANCA-associated systemic vasculitis，AASV），为本文讨论重点。

ANCA是一类对中性粒细胞嗜天青颗粒（一级颗粒）和（或）二级颗粒及单核细胞溶酶体成分的抗体。应用间接免疫荧光技术观察酒精固定的中性粒细胞，可发现ANCA有两种分布形式：抗体在胞浆呈均匀分布，称C-ANCA，这些抗体通常直接对抗丝氨酸蛋白酶（PR3），在WG中多见。另一种呈环核分布称P-ANCA，通常直接对抗髓过氧化酶（MPO），多见于MPA及特发性坏死性肾炎。两者同时存在，多见于肾及肺小血管炎同时存在的患者中。ANCA可能通过以下机制发挥作用：

1.ANCA和中性粒细胞的相互作用

ANCA可以在体外进一步激活预先处理过的中性粒细胞，导致中性粒细胞发生脱颗粒反应，产生大量具有致病性的氧自由基和释放中性粒细胞颗粒中的各种蛋白酶。人体实验研究显示，在ANCA阳性的血管炎患者的肾穿刺标本中，被激活的中性粒细胞数目增多，并与疾病的严重程度成正比。在这些患者中，循环中性粒细胞产生的反应性氧自由基亦增加。中性粒细胞的功能可因静脉甲泼尼龙脉冲而恢复正常，可能与一种抗氧化酶———过氧歧化酶的基因逆向调节有关。

ANCA的致病作用同中性粒细胞的激活状态密切相关。ANCA对静止的中性粒细胞作用有限，这是因为PR3 和MPO位于胞浆，相对来讲不容易同抗体结合，但当中性粒细胞在体外预先同肿瘤坏死因子（TNF）一起培育后，ANCA对中性粒细胞的激活程度将增强，因为TNF增强了抗原性物质如MPO在细胞表面的表达。此外，TNF及其他细胞因子（如IL-6）本身也能直接引起肾脏损伤。

另外，当患者有循环ANCA存在时，感冒及炎症所致中性粒细胞释放的MPO对局部的炎症过程起促进作用。在WG患者中，感冒样症状或感染可使病情恶化即是证明，这可以解释在部分WG患者中磺胺增效剂（TMPSMZ）在感染早期应用可使病情得到缓解，但亦有持相反意见者。

2.中性粒细胞、ANCA和内皮细胞的相互作用

ANCA介导的中性粒细胞脱颗粒反应，使内皮细胞直接暴露于蛋白酶的损伤之下。此外，ANCA可以激活内皮细胞，包括使内皮细胞通透性增高，使内皮细胞表面更容易黏附炎症细胞和血小板，并导致内皮分泌细胞因子增多。体外研究发现抗MPO抗体和抗PR3抗体可以刺激中性粒细胞并损伤内皮细胞。进一步的研究发现内皮细胞与PR3、 MPO的结合可以造成血管损伤，但其机制尚不清楚。

对于内皮细胞是否产生及经激活而表达PR3有不同意见。在ANCA相关性血管炎中，先有内皮细胞活跃，使炎性细胞在血管受损部位的吸附增强，随之释放的PR3及其他中性粒细胞蛋白酶可诱导内皮细胞合成及分泌白细胞介素（IL-8），一种中性粒细胞化学吸附剂，由此吸引更多的中性粒细胞。中性粒细胞及内皮细胞所释放的PR3及其蛋白酶经吸附分子ELAM及VCAM-1的诱导，可增强中性粒细胞及单核细胞在内皮细胞表面的吸附。可溶性内皮细胞蛋白C受体提高PR3与激活的中性粒细胞相结合，为中性粒细胞引发血管炎症———凝血瀑布样病变提供了链接，这也许能部分地用于解释为何WG患者中静脉血栓发生的危险性增加。在AASV的发病机制中，内皮细胞究竟是积极参与还是仅为旁观者尚不清楚。但带正电荷的蛋白酶和趋化性肽的持续释放以及ANCA与内皮细胞的结合，都将对初始反应进行放大，从而导致炎症的进展和持续的血管损伤。

3.ANCA激活单核细胞

AASV患者的肾脏病理标本可见单核细胞和巨噬细胞，他们通过合成和分泌一系列趋化因子、生长因子和细胞因子参与肉芽肿的形成。由于一些ANCA的靶抗原是单核细胞的成分，因此这些单核细胞通常可以成为ANCA攻击的靶目标，并可以被ANCA所激活。有体外实验证实ANCA可以刺激单核细胞产生MCP-1，其通过促进局部单核细胞的聚集而参与肉芽肿的形成。

4.ANCA与抗内皮细胞抗体（anti-endothelial cell antibodies，AECA）的相互作用

抗内皮细胞抗体是一组针对内皮细胞相关抗原的自身抗体的总称。它可与一些细胞因子及炎症因子互为因果，共同参与内皮细胞的损伤过程。有研究表明：AECA、ANCA及各种黏附因子、炎症因子与内皮细胞、中性粒细胞互相影响，从而引起周而复始的免疫反应，造成持续的血管壁或组织损伤。

5.T细胞在AASV致病中的作用

有许多证据提示T细胞可能参与了AAVS的发病机制。血管炎性病变或肉芽肿中存在许多T细胞，在AASV中T细胞被激活并有抗原驱动的T细胞增生反应；GPA患者活动期血CD4水平及单核细胞活性较缓解期及正常对照者显著升高；对于难治性血管炎的患者，可以通过针对T细胞的治疗使病情得到缓解等。

原发性小血管炎具有非免疫复合物性小血管炎的基本病理特征。免疫病理无或仅有少量免疫球蛋白或补体成分在病变处沉积，故又称寡免疫复合物沉积性小血管炎，肾脏是AAVS最易受累的器官，无论MPA、WG或CSS其肾脏病理变化基本相同，即以寡免疫复合物沉积性新月体肾炎为特征。光镜下，绝大多数患者表现为局灶节段性肾小球毛细血管袢坏死和新月体形成。与免疫复合物介导的新月体肾炎不同，一般肾小球内无明显细胞增生。肾小球毛细血管袢坏死区域肾小球基底膜断裂，鲍曼囊壁粘连、破裂，肾小球周围可伴有多核细胞。结节性多动脉炎以中等大小动脉累及为特征，而小血管（包括小动脉、小静脉和毛细血管）的累及通常为WG及MPA的特征。近年来，肾小管病变及间质单核细胞浸润及纤维化也受到重视。晚期则表现为肾小球硬化、间质纤维化及肾小管萎缩。免疫荧光通常没有或寡免疫复合物沉积，电镜下也未观察到免疫复合物性电子致密物的沉积。然而近年来随着对AASV认识的深入，发现肾脏病理有免疫复合物沉积者不断增多。

原发性小血管炎的治疗分为诱导缓解期、维持缓解期以及复发的治疗。

（一）诱导缓解期的治疗

1.激素和细胞毒药物的应用

到目前为止，原发性小血管炎的诱导缓解期的治疗仍提倡以激素和环磷酰胺（CTX）联合治疗为主。单独使用激素与同CTX联合用药相比，其死亡率将增加5倍，复发率将增加3倍，所以多年来一直选用联合治疗方案。肾脏预后与早期治疗密切相关，尤其对于那些重症患者，如血肌酐＞177μmol/L （2.0mg/dl），有肺累及、中枢累及和（或）肠穿孔/梗死的患者尤显重要。

（1）口服CTX+泼尼松：CTX 1.5～2mg/（kg/d），监测白细胞计数应高于3×10⁹/L，中性粒细胞绝对计数＞1.5×10⁹/L。同时口服泼尼松1mg/（kg/d），至少维持1个月。若症状有明显改善，每周减量5～10mg，当达到隔日60mg口服时，每周减量2.5～5mg，直至激素全部撤完。糖皮质激素治疗的时间一般为1.5～2年。当患者出现严重的呼吸道或肾脏表现时，初始治疗应予甲泼尼龙（MP）250～1000mg/d，脉冲连续3日，继以口服。同时予较高剂量的CTX3～4mg/（kg/d）口服，分2次服用，持续3～6个月。当经诱导治疗而使病情达到缓解时（对大多数患者至少需要3～6个月），可用一些低毒性的细胞毒药物替代CTX（见下文“维持缓解期的治疗”）。通常不主张单独泼尼松诱导缓解治疗，因其诱导缓解发生率远较联合治疗低。这在那些病情严重的患者如肾小球肾炎患者中尤为明显，很多最终仍需细胞毒药物治疗。

（2）CTX冲击治疗+泼尼松：CTX冲击仅适用于病情十分严重而危及生命的患者。0.5～1.0g/m²，每月1次，连续6个月，其后维持治疗为2～3个月1次，整个疗程为1～2年。同时合用泼尼松。泼尼松用法与上述相同。

（3）甲氨蝶呤+泼尼松：对那些疾病活跃但无即刻生命危险且肾功能基本正常的患者，可选择这一治疗方案。主要包括那些伴轻度器官累及的患者如肺部有浸润但无肺功能损害及肾小球肾炎伴尿沉淀物活跃但血肌酐基本正常的患者。这一治疗方案对那些既往曾用过CTX，再用容易产生骨髓抑制的患者；对曾经用过CTX而产生膀胱毒性的患者及并发其他CTX相关毒性的患者尤为适用。对血肌酐高于177μmol/L（2.0mg/dl）的患者，甲氨蝶呤不能应用，因其对肾功能不全的患者易产生肾毒性。甲氨蝶呤起始剂量0.3mg/kg（不超过15mg）口服，每周1次，每次增加2.5mg，最大剂量为每周20～25mg。应用甲氨蝶呤同时口服用泼尼松，泼尼松用法与上述相同。甲氨蝶呤治疗在12个月内逐渐减量直至最后停药。与CTX治疗相比，甲氨蝶呤在轻症患者诱导缓解治疗方面同样有效，但复发率高且发生肝功能异常机会大。

2.血浆置换（PE）

文献报道，在一些非对照研究中，血浆置换PE在ANCA相关性系统性小血管炎及其肾小球肾炎的治疗中取得一定疗效。目前尚无研究证实单独血浆置换治疗给本病带来益处，因此PE治疗通常需同时使用其他免疫抑制剂。但Pusey等人报道在许多依赖透析的患者中，血浆置换能帮助恢复肾功能。所以PE对本病的疗效仍未肯定，需进一步证实。但有三类患者予PE治疗可能有益：WG同时存在抗基底膜抗体；WG且依赖透析的肾衰竭患者；WG伴肺出血的患者。轻至中度肺部累及的患者，通常先用CTX+Pre治疗，只有重症患者或经免疫抑制剂治疗无效的患者，才考虑用PE治疗。

（二）维持缓解期的治疗

1.激素和细胞毒药物的应用

如前所述，在获得临床缓解后，患者通常需要持续的免疫抑制剂治疗来维持缓解、预防复发及降低死亡率。然而延长免疫抑制剂治疗可能会产生严重的后果，如增加恶性病发病率及产生致命的药物不良反应等。所以，在维持应用一些免疫抑制剂预防疾病复发、降低死亡率的同时，为了尽量减少细胞毒药物总的毒性，建议在CTX诱导缓解后，以非CTX免疫抑制剂代替CTX作为维持用药。维持缓解期治疗的疗程根据病情各有不同。一般认为应在诱导缓解完成后维持至少2年，也有作者认为应延长到4年。

（1）甲氨蝶呤（MTX）：有报道在CTX和激素治疗诱导病情缓解后，继以MTX口服维持。起始剂量为0.3mg/ kg（不超过15mg），每周1次，每次增加2.5mg，最大剂量为每周20～25mg，并同时服用泼尼松，获得可接受的临床疗效而减少CTX长期使用所产生的不良反应。但血肌酐＞177μmol/L（2mg/dl）的患者禁用MTX。MTX的确切疗效仍需大规模临床试验进一步加以证实。服用MTX同时需服用叶酸（每周2.5～5mg，MTX用药后24小时服用）。

（2）硫唑嘌呤（Aza）：作为诱导缓解期治疗，Aza疗效欠佳。Aza作为维持缓解用药剂量为2mg/（kg·d）。尤其是在肾功能不全的患者中应用。在诱导缓解期治疗获得缓解后应尽快（通常3～6个月内）转为维持治疗从而减少CTX的毒性作用。对经治疗6个月内未获得缓解的患者则缓解后可延长CTX治疗数月，除非受毒副作用的限制。

上述MTX和Aza的疗程大致为自诱导缓解后12个月，同CTX的维持治疗疗程基本相同。

（3）泼尼松（Pred）：在维持缓解期治疗中激素没有附加的益处。当对治疗反应显著时，激素应在1个月后开始逐渐减量。有建议，隔日低剂量的激素需长期维持直至免疫抑制剂全部停药。

（4）吗替麦考酚酯（MMF）：MMF作为一种新型的免疫抑制剂，已有应用成功治疗AASV特别是难治性小血管炎的报道。MMF（2g/d）替代Aza用于维持缓解期的治疗具有副作用小的优点，但疗效还有待进一步研究证实。

2.抗感染治疗

感染是AASV患者重要的并发症和致死原因，也往往是复发的诱因。有研究表明WG患者鼻部携带金黄色葡萄球菌较不携带菌者复发率高7倍，是WG复发的重要原因。RCT研究显示应用甲氧苄啶+磺胺甲 𫫇 𫫇唑清除金黄色葡萄球菌可显著减少WG复发。另有报道，鼻部局部应用莫匹罗星可以较好地清除金黄色葡萄球菌，还可以用于肾脏受损和无法应用甲氧苄啶+磺胺甲 𫫇 𫫇唑的WG患者。

（三）复发的治疗

目前尚缺乏循证医学证据。建议在病情出现小的波动时，可以适当增加糖皮质激素和免疫抑制剂的剂量；而当病情出现大的反复时，则需要重新开始诱导缓解治疗。

（四）其他治疗

除了经典的糖皮质激素联合细胞毒药物治疗外，近年来国外有学者应用抗淋巴细胞球蛋白、TNF-α阻断剂以及胍立莫司等治疗难治性血管炎取得了初步成效，但还有待进一步的研究来评价。

（五）肾脏替代治疗

1.透析治疗

大约有20%的ANCA相关性原发性小血管炎患者在作出诊断时需进行透析治疗，在这些患者中约有一半在治疗8～12周后可停止透析。那些对治疗有反应的患者，无须透析的间期至少可持续数周至3～4年。在透析依赖的患者中，起病12周内免疫抑制剂的应用需十分谨慎，需仔细评估其危险与获益。可采用甲泼尼龙冲击继而口服治疗，如果肾功能有恢复和改善，则再加用CTX。血浆置换是否比单用甲泼尼龙更有效还未得到证实。由于严重的骨髓抑制和免疫抑制对透析患者十分危险，所以对CTX在那些有生命危险的系统性血管炎患者中的应用（如肺出血）仍有所保留。总之，CTX在透析患者中的应用必须十分小心。

2.肾移植

关于移植后ANCA相关性肾小球肾炎及原发性小血管炎的复发有很多报道，其复发率很难估计，大致为20%（10%～50%），复发时间有很大变异，从移植后5天至超过4年。移植后的复发不仅限于移植肾，而且可发生于整个上下呼吸道及其他器官。大多数的复发病例对CTX及甲泼尼龙脉冲反应良好。至于在移植前ANCA的滴度是否必须正常还无定论。一般认为在那些临床症状缓解、ANCA阴性的患者，可进行肾移植；而在那些疾病活跃及ANCA水平由阴性又升高的患者则应延迟肾移植。