英文名称 ：primary glomerular diseases

肾小球疾病是一组以血尿、蛋白尿、水肿、高血压和不同程度肾功能损害等为临床表现的肾小球疾病，是我国慢性肾衰竭的主要病因。根据病因可分为原发性、继发性和遗传性三大类。原发性肾小球疾病常原因不明；继发性肾小球疾病是指继发于全身性疾病的肾小球损害，如狼疮性肾炎、糖尿病肾病等；遗传性肾小球疾病是指遗传基因突变所致的肾小球疾病，如Alport综合征等。

来自中国疾病预防控制中心数据显示，1990—2013年间我国成人慢性肾脏病死亡率升高48.1%，其中由原发性肾小球肾炎导致的CKD死亡率却下降41.2%，提示我国原发性肾小球疾病的发病率逐年下降，而继发于高血压、糖尿病的肾脏疾病发病率迅速上升。本文主要介绍原发性肾小球疾病。

来自中国疾病预防控制中心数据显示，1990—2013年间我国成人慢性肾脏病死亡率升高48.1%，其中由原发性肾小球肾炎导致的CKD死亡率却下降41.2%，提示我国原发性肾小球疾病的发病率逐年下降，而继发于高血压、糖尿病的肾脏疾病发病率迅速上升。本章节主要介绍原发性肾小球疾病。

原发性肾小球疾病的发病机制目前尚未完全明确。目前认为免疫反应介导的炎症损伤在其发病机制中发挥重要作用。同时，非免疫非炎症因素亦参与肾小球疾病的慢性化进程。此外，遗传因素及免疫遗传因素在肾小球疾病中的作用也得到了人们的重视（图1）。

图1 原发性肾小球疾病发病机制

（一）肾脏疾病免疫学发病机制

原发性肾小球疾病的主要发病机制是免疫系统功能异常导致肾小球损伤，包括体液免疫和细胞免疫。体液免疫在肾小球肾炎发病机制中的作用已被公认，细胞免疫在某些类型肾炎中的作用也得到了证实和肯定。小球损伤的类型不仅取决于机体最初的免疫应答，也取决于免疫反应的持续状态及其对肾小球的作用；炎症反应的激活及其转归也影响了肾小球的损伤程度（图2）。

图2 肾小球损伤机制

1.肾脏损伤的体液免疫机制

（1）循环免疫复合物沉积

外源性或内源性抗原刺激产生抗体，在血液中形成免疫复合物（CIC），主要沉积于肾小球基底膜内皮下及系膜区，激活有关介质系统，引起肾小球损伤。

（2）原位免疫复合物形成

原位免疫复合物包括肾性抗原和非肾性抗原两类。肾性抗原是指抗原来自肾小球结构成分，如GBM内的Ⅳ型胶原纤维，或系膜细胞表面的Thy-1，在病理状态下这些抗原诱导生成自身抗体后与之结合，形成原位免疫复合物并激活补体系统，导致免疫损伤，如Goodpasture综合征、Ⅰ型急进型肾炎和抗Thy-1抗体诱发的系膜增生性肾炎等。非肾性抗原指外源性的抗原包括植物血凝刀豆素A、阳离子铁蛋白、牛血清蛋白和溶菌酶等，由于它们对肾组织具有某种特异的免疫性、生化性或电生理性的亲和力，可“植入”肾小球毛细血管壁形成“固定”抗原，与相应的抗体在抗原原位结合形成免疫复合物。如链球菌感染后肾炎，其致病抗原甲型溶血性链球菌胞质蛋白中的成分可先植入于肾小球基底膜，形成上皮下免疫复合物沉积。

2.肾脏损害的细胞免疫机制

细胞免疫在肾炎发病中的主要机制包括：①T淋巴细胞与固定于肾小球的抗原相互作用；②循环中T淋巴细胞与抗原相互作用导致大量炎症因子释放导致免疫炎症反应过度激活；③发挥细胞毒作用。近年来的研究显示，T辅助细胞不同亚类，例如Th1/Th2、Treg/T17等比例失衡在肾小球疾病的发病中起重要作用。

（二）炎症细胞和炎症介质的作用

免疫反应引起的肾脏损伤均需炎症反应的参与。在炎症反应中起主导作用的是炎症细胞和炎症介质，炎症细胞激活后可合成和释放大量的炎症介质如白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α），炎症介质又可进一步趋化和激活炎症细胞释放更多的炎症介质，炎症因子之间也相互调节，因而，炎症反应持续存在并不断放大。

1.炎症细胞

主要包括中性粒细胞、致敏T淋巴细胞、单核-巨噬细胞、嗜酸性粒细胞及血小板等。此外，肾脏固有细胞如肾小管上皮细胞、血管内皮细胞和系膜细胞亦被认为具有炎症细胞的功能。

2.炎症介质

免疫反应激活炎症细胞，使之释放炎症介质和细胞因子而致肾损害。引起肾组织损伤所涉及的介质种类繁多，作用重叠。根据作用机制可分为以下几类，①影响肾小球血流动力学及肾小球毛细血管通透性：前列腺素（prostaglandins，PG）类（如PGE₂、PGI₂、血栓素A ₂，白细胞三烯等）、血小板活化因子（PAF）、一氧化氮（NO）及TNF-α等；②影响循环炎症细胞的趋化、黏附及活化：前列腺素类、PAF、活性氧、白细胞介素-1，8（IL-1、IL-8）、骨调素（Osteopontin，OPN）、巨噬细胞趋化蛋白（MCP-1）等；③影响肾脏固有细胞活化和增殖：前列腺素类（PGI₂、PGE₂等）、PAF、NO、IL-1、IL-6、转化生长因子-β（TGF-β）、TNF-α等；④参与肾小管损伤和间质纤维化：血小板衍生生长因子（PDGF）、TGF-β、成纤维细胞生长因子（bFGF）、IL-1、TNF-α等；⑤影响凝血与纤溶系统：前列腺素类、凝血及纤溶系统因子等；⑥直接损伤肾脏细胞：活性氧、NO、TNF-α等。

（三）影响肾小球疾病进展的因素

1.高血压

多数原发性肾小球疾病在病程早期或病情发展阶段可出现不同程度的高血压，如血压控制不佳则可加速肾小球硬化和肾小动脉硬化，例如不少患者在一次高血压危象后发展为尿毒症。故控制高血压是保护肾功能的重要措施。

2.蛋白尿

临床与实验研究均证实，尿蛋白作为独立因素与肾功能损害及慢性肾病患者的预后密切相关。在蛋白质超负荷的肾病模型中，其主要表现是大量蛋白尿，随着尿蛋白的增加，肾组织中MCP-1和OPN等黏附分子表达增高，肾间质中炎症细胞浸润的数量和细胞外基质的积聚显著增加，提示尿蛋白在肾间质炎症细胞浸润，以及细胞外基质的降解和重塑过程中发挥重要作用，促进肾小管-间质纤维化过程。

3.重型肾病综合征

重型肾病综合征未能控制时，常易引起肾小球滤过功能减退，原因为：①严重水肿引起有效血容量不足；②严重低蛋白血症引起肾间质水肿；③长期大量蛋白尿可加重肾损害；④高脂血症，特别是高胆固醇血症可刺激肾小球系膜增殖，基质增多和肾小球硬化。

4.药物肾毒性加重肾间质损害

各种药物的长期应用，如用于减少蛋白尿的吲哚美辛，作为免疫抑制剂的环孢素等，他们本身可导致肾小管间质或血管的病变；长期应用利尿药，可加重合并用药的肾毒性；长程甘露醇治疗可导致渗透性肾病。

5.高凝状态和肾静脉血栓形成

原发性肾小球疾病的免疫发病机制可激活凝血系统，促进血液凝固、肾内纤维素沉积及血小板凝集，导致肾小球滤过率下降。此外，肾功能不全时血清尿激酶浓度降低亦影响纤溶酶原激活，致使已沉积在肾小球内和肾小血管内的纤维蛋白裂解减少，各种增殖肾小球肾炎常伴有明显的纤维蛋白沉积。微小病变、膜性肾炎伴肾病综合征患者的肾静脉血栓形成发生率占20%～35%。

6.感染

肾病综合征患者的低蛋白血症、免疫抑制剂治疗患者的免疫力低下，容易并发呼吸道和泌尿道感染，严重感染常可诱发急性间质性肾炎，加重肾损害；治疗重症感染时无法避免肾毒性抗感染药物使用；此外，泌尿道感染亦可加重肾功能损害。

7.过度疲劳

部分患者在隐匿病程中或已患有肾疾未引起重视，过劳后病情进展；此外，精神因素在疾病进展中亦起重要作用。

原发性肾小球疾病患者出现肾功能减退，特别是首次发生血肌酐升高，应积极寻找原因，及时治疗，常可使肾小球滤过功能部分或完全逆转，并在相当时期内保持良好肾功能。

目前国际上常用的肾小球疾病分类方法多根据病理改变进行分型。鉴于我国部分地区尚未普遍开展肾活组织病理检查，故暂时保留原发性肾小球疾病的临床分型。

（一）临床分型

1.肾炎综合征（nephritic syndrome）

（1）急性肾小球肾炎

（2）快速进展性肾小球肾炎

（3）慢性肾小球肾炎

2.肾病综合征（nephrotic syndrome）

3.无症状性血尿和/或蛋白尿（asymptomatic hematuria with or without proteinuria）

（二）病理分类

肾脏疾病的病理诊断是临床诊断必要而有益的补充，有时也是确诊的唯一方法。对于肾小球疾病的诊断，一般情况下都必须有病理诊断和分型或分类，后者对评估病情、制订治疗方案、判断预后起到关键作用。某一种临床综合征或症候群可以表现为多种病理分类，某一种病理分类也有可能来自于多种原发性或继发性肾脏疾病。

1.肾小球疾病的基本病理改变

主要包括增生和硬化。其中增生指细胞增生，累及的细胞包括系膜细胞、毛细血管内皮细胞和肾小囊壁层上皮细胞。硬化指肾小球系膜的细胞外基质增加，使系膜区增宽。

2.肾小球疾病病理分类

分类的基本原则是依据基本病变性质和病变累及的范围。根据病变累及的肾小球比例将病变累及范围分为局灶和弥漫，局灶指病变肾小球数占总肾小球数比例＜50%，弥漫指病变累及肾小球比例≥50%；根据病变累及的毛细血管袢比例分为节段和球性，节段指病变血管袢占该肾小球血管袢总数的比例＜50%，球性指病变累及血管袢比例≥50%。

（1）微小病变型肾病（minimal change glomerulopathy）。

（2）局灶节段性肾小球病变（focal segmental glomerular lesions）：包括局灶节段性肾小球硬化（foal segmental glomerulosclerosis，FSGS）和局灶性肾小球肾炎（focal glomerulonephritis）。

（3）弥漫性肾小球肾炎（diffusive glomerulonephritis）

1）膜性肾小球肾炎（膜性肾病）（membranous nephropathy）

2）增生性肾小球肾炎（proliferative glomerulonephritis）

A.系膜增生性肾小球肾炎（mesangial proliferative glomerulonephritis），包括IgA肾病（Ig A nephropathy）

B.毛细血管内增生性肾小球肾炎（endocapillary pro- liferative glomerulonephritis）

C.系膜毛细血管性肾小球肾炎（mesangiocapillary glomerulo-nephritis），包括膜增殖肾炎（membranoproliferative glomerulonephritis）Ⅰ型和Ⅲ型

D.致密物沉积肾小球肾炎（dense deposit glomerulonephritis），又称膜增殖肾炎Ⅱ型

E.新月体性肾小球肾炎（crescentic glomerulonephritis）

3）硬化性肾小球肾炎（sclerosing glomerulonephritis）

4）未分类肾小球肾炎（unclassified glomerulonephritis）

原发性肾小球疾病临床表现与病理分型之间有一定的相关性。如以肾病为临床表现的病理类型主要为微小病变、膜性肾病或局灶节段肾小球硬化；以肾炎为表现的病理类型，则以系膜增殖性或膜增殖性肾小球肾炎最为常见；以无症状性血尿、蛋白尿为临床表现者，多见于系膜增殖和局灶节段增殖性肾小球肾炎。不同病理类型肾小球疾病患者可出现相同的临床表现；同一病理改变的患者可由不同致病因素所致或伴随不同临床表现，而同一病因也可引起不同的病理类型。此外，原发性肾小球疾病临床表现有时与病理类型亦可不一致，如临床表现较重而病理类型相对较轻，或病理类型较重而临床表现并无明显加重。故应综合患者临床表现、病理诊断结果及实验室和辅助检查结果对肾小球疾病作出正确诊断和客观的病情评估。

（一）一般治疗

肾小球肾炎的活动指标包括明显血尿、蛋白尿、水肿、严重高血压，或肾功能短期内恶化，患者如伴有肾小球肾炎活动表现均应休息；在肾小球肾炎稳定期可一般活动，从事轻松工作，切忌劳累。有水肿和高血压者应严格控制钠盐摄入（每日2～3g）；合并大量蛋白尿且肾功能正常者，宜补充生物效价高的动物蛋白质，如鸡蛋、牛奶、鱼类和瘦肉等。已有肾功能减退者（内生肌酐清除率＜30ml/min），蛋白质酌情适量限制在0.6～0.8g/kg，并辅以口服α-酮酸治疗。

（二）利尿剂的合理应用

肾性水肿常用的利尿剂为袢利尿药，包括呋塞米（速尿）、布美他尼（丁尿胺）和托拉塞米；疗效不明显时可加用潴钾利尿剂，以螺内酯为宜；渗透性利尿剂，如甘露醇只限于严重水肿、上述药物无效时，并应注意剂量与用药天数。对顽固性水肿者有时联合使用袢利尿剂，噻嗪类和潴钾利尿剂同时阻断髓袢升支厚段和远端小管对钠的重吸收，可产生明显的协同利尿效果。潴钾利尿剂长期使用有引起高钾血症之虞，尤其是肾功能减退患者应慎用。利尿剂的使用应采用短期或间歇用药为宜，以避免过度利尿造成血容量不足，长期用药的肾毒性作用，以及加重水、电解质紊乱和酸碱平衡失调。此外，各种利尿药尚有各自不同的副作用，如听力减退、高尿酸血症、肾石症、肾功能减退和渗透性肾病等。用药期间，特别对老年患者，要注意观察病情变化，密切监测药物的不良反应。

（三）糖皮质激素和免疫抑制剂的合理使用

急进性肾炎早期和部分慢性肾小球肾炎患者，特别是伴有肾间质明显炎症细胞浸润者，常需糖皮质激素及（或）其他免疫抑制剂的治疗。由于此类药物的不良反应和副作用，选用时需严格掌握适应证、用法与用量，慎重权衡药效与治疗风险。

1.糖皮质激素（简称激素）

有抗炎和免疫抑制作用，能减轻急性炎性渗出，稳定溶酶体膜，降低毛细血管通透性而减少尿蛋白漏出，抑制IL-2、IL-6和TNF-α等细胞因子合成，抑制成纤维细胞活性，减轻组织修复所致的纤维化。此外，它尚可抑制核因子κB活性，阻断后者进入细胞从而抑制靶基因激活，使细胞因子及炎症介质的合成和分泌减少，起到免疫抑制效应。

目前临床上常用激素的制剂有中效的泼尼松（在体内转化为皮质醇产生活性）、泼尼松龙和甲泼尼龙等；长效如地塞米松等。后者因潴钠明显，目前已较少用。激素可经胃肠道迅速吸收，其口服吸收速度与激素脂溶度成正比，故片剂为最常用的剂型。甲泼尼龙血浆半衰期为2.3～4.0小时。皮质激素的用法和用量各树一帜。不同类型原发性肾小球疾病和不同病理改变对激素反应不一，笔者主张适时、适量、因人而异的个体化用药方案。适时是指及时、尽早用药，并择机减量，适量是指依据患者年龄、病情、病理改变严重程度、病程长短与既往用药的疗效，和患者全身状况评估作出用量决定，既要考虑有效剂量，又要避免用药过量。

具体用法与用量详见各有关章节。一般成人常用量的初始剂量为：①泼尼松或泼尼松龙每日0.5～1.0mg/kg，晨起一次口服为宜；②甲泼尼龙每日0.4～0.8mg/kg，用法同上。甲泼尼龙静脉滴注主要用于治疗重症肾小球肾炎、急进性肾小球肾炎早期，或由于高度水肿影响胃肠道吸收患者，每日80～240mg，3～7天；甲泼尼龙的冲击治疗应严格掌握适应证，多用于治疗细胞型新月体肾炎，剂量为480mg/d，3～5天（详见有关章节）。激素的用药原则为起始足量用药，减量宜慢，疗程相对延长，勿突然停药。减药方案和维持量视不同病理类型及治疗反应而定。对激素耐药的肾病患者，如膜性肾病，常需加用环磷酰胺（CTX）、硫唑嘌呤、环孢素或吗替麦考酚酯（吗替麦考酚酯）等其他免疫抑制剂（详见有关章节）。任何免疫抑制剂的选择一定要结合患者的全身情况和对治疗的耐受程度；选择免疫抑制剂需严格掌握适应证，如患者有潜伏感染或病毒携带，或合并消化道症状、血象改变、肾功能损害或肝功能损害时，慎重衡量利弊。

2.环磷酰胺（CTX）

一种烷化剂，在体外无活性，在体内经肝脏P450药酶水解为醛磷酰胺后转运至组织中形成磷酰胺氮芥而发挥作用。CTX可非选择性抑制T和B淋巴细胞，药物对B淋巴细胞的抑制作用强于T淋巴细胞，故对抗体的抑制作用较强。在原发性肾小球疾病治疗中，CTX适用于：①对激素产生依赖或拮抗的原发性肾小球疾病；②膜性肾病激素治疗效果欠佳；③狼疮性肾炎。具体用法与用量详见各有关章节。目前临床上多以静脉内注射或冲击治疗为主，一般成人常用量为1.5～2.5mg/kg，每日或隔日静注一次，总量8～10g。静脉冲击治疗剂量为一次8～15mg/kg，每隔3～4周一次，总量同上。首次冲击剂量以400～500mg为宜，密切随访血象及副作用。常见不良反应为增加感染易感性、骨髓抑制、出血性膀胱炎、脱发、性功能抑制。此外，孕妇忌用CTX，因其有致突变或致畸形作用，可引起胎儿死亡或先天性畸形。多数学者认为静脉冲击治疗配合小剂量激素联合治疗可提高疗效和减少不良反应发生。

3.环孢素

高度选择性抑制T辅助细胞的免疫抑制剂，小剂量可封闭淋巴细胞上的白细胞介素Ⅱ的受体，而大剂量则可抑制白细胞介素Ⅱ的释放，从而对致敏的淋巴细胞增殖、细胞毒性T细胞和B淋巴细胞的分化增殖均有明显抑制作用。环孢素主要用于治疗对激素依赖或拮抗的原发性肾小球疾病（微小病变）或难治性膜性肾病；或对激素和其他免疫抑制剂有禁忌证的原发性肾病综合征。但对肾小球滤过功能轻度减退者慎用，血肌酐＞2.5mg/dl（超过200μmol/L）者禁用。具体用法与用量详见各有关章节。起始剂量为3.0～5.0mg/kg，当出现显效时递减剂量，每次减25～50mg，维持量为50～75mg/d，一般原则是减量要慢、维持时间要长，勿突然停药。环孢素的不良反应为：①肾毒性：发生率为10%～40%。早期主要为肾小管损伤，继之萎缩、肾间质纤维化及小血管损伤。环孢素急性肾毒性尚与肾血流量下降有关，其肾毒性与剂量呈正相关性。早期停药后大部分患者肾功能可逐渐恢复；长期较大剂量用药者可出现不可逆的肾小管萎缩、间质纤维化和肾小动脉内膜损害、硬化等。②肝脏毒性：发生率为5%～10%，亦多呈剂量依赖性，对原有乙型肝炎患者慎用，肝病活动患者忌用。③高血压：可高达30%，一般加用或调整降压药才能控制。④感染。⑤其他不良反应包括胃肠道不良反应、震颤、多毛、牙龈增生和高尿酸血症等。此外用药期间如血肌酐浓度较用药前增加30%或以上者，应减少药物剂量，如血肌酐持续增高不降者先停药观察，进一步寻找肾功能减退原因。

4.吗替麦考酚酯

本药口服后迅速分解为有活性的酶酚酸（MPA），口服后6～12小时达到血药浓度高峰，进食可使MPA浓度降低40%。MPA可有效地抑制B、T淋巴细胞的合成和增殖。它可减少细胞因子、生长因子的产生，从而抑制血管平滑肌细胞增殖；对肾小球系膜细胞增殖亦有明显抑制作用。在原发性肾小球疾病治疗时，本药常作为二线药物，用于激素或环孢素治疗无效或疗效欠佳的病例。临床上也可与激素和（或）环孢素联合应用于治疗某些原发性肾小球疾病引起难治性肾病综合征病例，达到协同疗效和减轻药物不良反应的目的。具体的用法与用量详见各有关章节。一般成人起始常用量为1.0～2.0g，分2次空腹口服，出现疗效后可逐渐减量，维持量为0.25～0.50g/d。常见的不良反应为：①胃肠道症状：出现腹泻等，轻度者无需减药或停药；②感染：病毒与细菌感染为主；③少数可出现血白细胞减少或血小板减少，停药后可自行恢复；④其他：少数可出现一过性谷丙转氨酶升高，若不超过正常值2倍，且无血胆红素升高者，则在严密观察下继续用药或剂量减半，若不恢复则应停药。

5.来氟米特

活性代谢产物可抑制嘧啶从头合成途径、抑制酪氨酸激酶途径，从而发挥抗淋巴细胞增殖作用。其负荷剂量为50～100mg/d连续3天，维持剂量为20～30mg/d。常见副作用为腹泻、恶心、脱发、皮疹、感染及肝酶上升。用药过程中需检测肝功能。

6.利妥昔单抗

用于B细胞清除治疗的最具代表性药物，利妥昔单抗是采用基因重组技术研制的一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合。后者位于前B和成熟B淋巴细胞的表面，利妥昔单抗与B细胞上的CD20抗原结合后，启动介导B细胞溶解的免疫反应。该药物最初应用于B淋巴细胞性恶性肿瘤，后逐渐应用于自身免疫性疾病，尽管利妥昔单抗不作为肾小球疾病的常用药物，但已有研究报道利妥昔单抗治疗可用于治疗成人膜性肾病和儿童硬化性肾炎。

（四）抗高血压药物的应用

慢性肾小球肾炎、急进性肾炎和部分急性肾小球肾炎常伴有高血压，后者也是肾小球疾病病情进展的危险因素。肾性高血压较原发性高血压难以控制，对中度以上高血压往往需要两种以上的降压药联合用药（具体用法详见各节）。

（五）控制感染病灶

甚为重要，抗感染药物的选择需慎重，对于主要经肾脏代谢的药物，使用时需根据患者肾小球滤过功能进行剂量调整。

（六）抗凝治疗

原发性肾小球肾炎以肾病综合征为临床表现，或慢性肾小球肾炎伴肾小球滤过功能轻度减退时常伴高凝状态，微小病变和膜性肾病更易发生肾静脉血栓形成。早期给予抗凝治疗有助于预防血栓形成，减少蛋白尿并改善肾小球滤过功能。临床上常用的抗凝药物包括肝素、低分子肝素、尿激酶、华法林等（具体用法详见各节）。

（七）高脂血症的治疗

原发性肾小球疾病中以肾病为主要表现者（如膜性肾病、微小病变）常伴有明显高胆固醇血症和高甘油三酯血症，既往认为随着上述病变控制，血清白蛋白升高，高脂血症可自行缓解或恢复正常，但近十多年国内外学者包括我科的高胆固醇血症肾毒性动物实验均达成共识，高胆固醇血症可促使肾小球系膜细胞增生和肾小球硬化，因此长期严重高胆固醇血症和高甘油三酯应予及时治疗，以防止心血管并发症发生和肾损害。

原发性肾小球疾病发生发展过程中常伴有肾小球滤过功能减退，它是目前我国慢性肾衰竭的三大原因之一，早期诊断和及时干预是延缓慢性肾病进展、减少尿毒症的关键措施。