肠道微生态指在机体消化道中存在的细菌、病毒、真菌、衣原体等微生物群体总称，以细菌为主。其总数可达10¹³~10¹⁴，是人体体细胞数目的10倍，基因数目是人体的100~150倍，总重量可达1 000g。正常情况下，肠道微生物之间相互依存、相互制约，处于相对平衡状态，在宿主消化、吸收、营养、免疫、生长刺激、生物拮抗等方面发挥多种作用，与宿主共发育、共代谢、共进化、互交流，成为维护人体健康的天然屏障。

人体肠道菌群是一个动态变化的复杂过程，胎儿肠腔处于相对无菌状态，出生后随着与外界环境接触及饮食摄入，开始不断有细菌定植，直至3岁左右形成稳定的肠道菌群。每个婴幼儿的肠道菌群受生产方式（顺产或剖宫产）、喂养方式（母乳喂养或配方奶），以及生活环境（包括抗生素使用）的影响而差异较大。

肠道菌群可分为三大类：①原籍菌，是肠道优势菌群，为专性厌氧菌，定植在肠道黏膜表面的深部，低免疫原性，如拟杆菌、双歧杆菌、乳杆菌等，一般对机体有益；②共生菌，为肠道非优势菌群，与原籍菌有共生关系，与外籍菌有拮抗关系，如消化链球菌（Peptostreptococcus）、芽孢杆菌（Bacillus）等；③外籍菌，大多数是病原菌，在肠腔表层可以游动的菌群，如大肠埃希菌（Escherichia coli）、肠球菌（Enterococcus）等需氧菌或兼性厌氧菌，具有高度免疫原性，长期定植的机会少。

细菌经口进入机体过程中，先遇到胃酸屏障，胃液有杀菌能力，进食时胃内细菌数可升高至10⁴/ml。由于小肠液量大，包含胆汁酸、消化酶和氧气等，对细菌也有杀菌作用，因此小肠内细菌数相对较少。随着空肠至回肠蠕动速度的减慢，细菌数和种类随着pH梯度上升开始变化，空肠细菌浓度10³~10⁵/ml，以革兰氏阳性需氧菌为主，回肠渐上升达10⁵~10⁷/ml，革兰氏阴性菌开始超过革兰氏阳性菌。通过回盲瓣后，细菌浓度升高达10¹⁰~10¹²/ml，98%为厌氧菌，主要为原籍菌，而潜在致病菌如梭菌（Clostridium）和葡萄球菌（Staphylococcus）浓度较低。

（一）生物屏障

肠腔内正常菌群与肠黏膜紧密结合构成生物屏障，将致病菌和毒素局限于肠腔内，保持机体内环境的稳定。

（二）生物拮抗

多数原籍菌在与致病菌的营养争夺中占绝对优势，限制致病菌黏附及繁殖。肠道原籍菌及共生菌通过竞争结肠黏膜表面的附着位点来维持对致病菌定植的抵抗，也称之为“占位效应”（occupying effect）。

（三）免疫调节

肠黏膜相关淋巴组织（mucosal-associated lymphoid tissue，MALT）内的免疫细胞约占人体总量的70%，由派尔集合淋巴结（Peyer’s patch，PP）、固有层淋巴细胞和上皮内淋巴细胞组成。肠道菌群刺激肠道淋巴组织发育，不仅在肠道内发挥黏膜免疫防御功能，也通过循环系统发挥全身免疫功能。菌群参与T淋巴细胞增殖分化和辅助性T细胞的分型（Thl、Th2、Th17），调节T淋巴细胞对非致病性抗原物质如食物应答，形成免疫耐受。

（四）代谢和营养

通过优势生长竞争性地消耗致病菌的营养素，将肠腔内不消化多糖，如低聚糖、非淀粉多糖、抗性淀粉等，进行发酵降解为短链脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA），促进肠上皮细胞生长和分化，促进调节性T细胞分化。参与多种维生素和微量元素合成吸收，维生素K主要来源于大肠埃希菌的合成。参与一些药物和毒物的代谢，如柳氮磺吡啶经肠道菌群代谢释放出5-氨基水杨酸起治疗作用。

（五）脑-肠-微生物轴

脑-肠轴是将大脑和肠道功能整合的双向信息交流系统。脑-肠轴功能改变参与多种胃肠道疾病的发生，比如肠易激综合征及相关的功能性胃肠病。近年来的研究发现肠道微生物参与了脑和神经系统的发育，甚至和人类的情绪行为有关。肠道菌群可以通过内分泌途径（激素）、免疫途径（细胞因子）及自身的代谢产物（SCFA、生物胺、胆盐和酚类物质等）影响中枢神经系统的功能和大脑的发育，并参与应激反应、焦虑、抑郁、认知功能等中枢神经系统活动；同时机体也通过神经、免疫和内分泌系统影响，调节肠道菌群的平衡。脑-肠轴和微生物组成的双向应答的协调对于维持机体健康有着重要的作用，被称之为脑-肠-微生物轴（brain-gut-microbiota axis，BGMA）。

胃肠道微环境发生变化，使胃肠道外来菌的数量和密度升高、原籍菌及共生菌的数量和密度下降，从而引发菌群失调。轻度的菌群失调仅表现为不同细菌之间的比例失调；中重度的比例失调会引发肠黏膜的通透性增加，肠道黏膜屏障受损，造成大量肠道细菌或内毒素易位，通过肠黏膜屏障进入血液或其他器官，诱发炎症和一系列细胞因子的释放，导致远隔器官的受损，引发各种疾病，称之为菌群失调症。菌群失调可能是由遗传倾向、感染、饮食和营养状况的改变及使用抗生素等诱因导致的。

（一）粪便涂片查球杆比

健康人粪便中的菌量和菌谱处于相对稳定状态，革兰氏阳性球菌与革兰氏阴性杆菌比例相对恒定。新鲜粪便涂片直接镜检，以球菌与杆菌比例的方式报告，简称球杆比，参考值为1∶3（成人）。但在某些病理情况下，如长期应用抗生素或免疫抑制剂，其菌量和菌谱发生改变而造成菌群失调。

（二）16S rDNA/RNA扩增子测序

16S rDNA/RNA位于原核细胞核糖体小亚基（ribosomal small subunit，SSU）上，包括10个保守区域和9个高变区域，其中保守区在细菌间差异不大，高变区具有属或种的特异性，随亲缘关系不同而有一定的差异。因此，16S rDNA可以作为揭示生物物种的特征核酸序列。16S rDNA扩增子测序技术已成为研究人体样本中微生物群落组成结构的重要手段。

（三）宏基因组测序

提供庞大数据，更大程度上提供微生物群中非细菌成分的信息，包括以往未能鉴定到的微生物，根据研究目标的不同（包括微生物的DNA、RNA或蛋白表达产物），分别称之为宏基因组学、宏转录组学、宏代谢组学。

补充外源性有益菌、促进正常菌群的生长，抑制致病菌或条件致病菌的生长，调整微生态失衡。

微生态制剂主要有三类：①益生菌（probiotics），指对宿主有利无害的活菌群和/或死菌，可以是单一菌株制成，也可以是多种菌的复合制剂，具有菌株特异性和剂量依赖性。主要的益生菌包括双歧杆菌、乳杆菌和嗜热链球菌、芽孢杆菌、酵母菌（Saccharomyces）等制品。②益生元（prebiotic），指一类非消化的物质，可被结肠内正常细菌分解和利用，选择性地刺激结肠内有益菌生长，改善肠道功能，它包括果糖、乳果糖、异麦芽糖和纤维素、果胶及一些中草药等。③合生元（synbiotics），是益生菌与益生元合并的一类制剂，所添加的益生元既能促进制剂中益生菌生长，又能促进宿主肠道中原籍菌的生长与增殖。

（一）腹泻

1.急性腹泻

外来肠道致病菌进入机体内，引起急性腹泻，常伴有双歧杆菌下降，大肠杆菌和葡萄球菌等增多。益生菌对婴幼儿和成人急性胃肠炎都有明确的治疗效果。对轮状病毒等病毒性肠炎推荐早期口服乳杆菌、双歧杆菌、粪链球菌、芽胞杆菌等，能明显缩短腹泻的病程，且安全性好。其作用效果与菌种和剂量相关。此外，双歧杆菌对大肠杆菌、痢疾杆菌、空肠弯曲菌、金黄色葡萄球菌及伤寒杆菌等感染均有抑制作用。

2.旅行者腹泻（traveler’diarrhea，TD）

指去异国他乡的旅行者发生的急性腹泻，病原菌常为志贺菌、沙门菌和大肠杆菌等。虽然腹泻多数症状轻微，有自限性，但会给旅程带来很多不便。益生菌对于旅游者腹泻有良好的预防和治疗作用。

3.抗生素相关性腹泻

急性肠道感染或其他部位感染时，若长期使用抗生素，可严重破坏肠道原籍菌群，抑制肠道内乳酸杆菌、双歧杆菌的生长，使某些耐药的致病菌大量繁殖，发生菌群失调症，导致抗生素相关腹泻（antibiotic associated diarrhea，AAD），主要由艰难梭菌芽胞杆菌外毒素引起的假膜性肠炎和腹泻，又称为难辨梭状芽胞杆菌相关疾病（clostridium difficile associated disease，CDAD）。正常人艰难梭状芽胞杆菌占肠道菌群的3%，发生假膜性肠炎时异常增殖，可高达90%，其产生的毒素引起严重腹泻及结肠炎症，重者可导致患者死亡。甲硝唑、万古霉素等抗生素可用于治疗CDAD，但疗程长，停用抗生素后肠炎容易复发。万古霉素联合益生菌，如布拉地酵母菌治疗CDAD，复发率较单用万古霉素明显降低。布拉酵母菌是目前唯一能有效控制和预防CDAD真菌。

（二）细菌过度生长综合征

正常人小肠内细菌较少，若肠道运动减弱或因胃肠道手术引起的小肠淤滞时，可造成肠道内致病菌如金黄色葡萄球菌、艰难梭菌等过度生长。慢性严重性萎缩性胃炎或某些原因致胃酸缺乏时，小肠上段pH梯度上升，小肠下段及结肠细菌出现上移，造成小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）。小肠细菌过度生长结果使结合胆酸分解为游离胆酸，从而影响脂肪的吸收，细菌竞争性摄取营养物质，影响糖、蛋白质的消化吸收，竞争性夺取食物中的维生素B₁₂、维生素A、维生素D，造成巨幼红细胞性贫血和骨质软化等，代谢产生的短链脂肪酸和气体可引起腹胀、腹痛。

储袋炎（pouchitis）是难治性溃疡性结肠炎或肿瘤行结肠切除及回肠储袋肛管吻合术（ileal pouch anastomosis，IPAA）后主要的长期并发症，发病率约10%～20%，与肠道内细菌过度生长有密切关系。乳杆菌和双歧杆菌能明显降低手术后储袋炎的发生并减少储袋炎治疗缓解后的复发。

（三）肠易激综合征

肠道菌群紊乱是肠易激综合征发病的重要因素之一，发现肠易激综合征者粪便中大肠杆菌、乳杆菌和双歧杆菌减少，而肠球菌、梭菌、酵母菌、克雷伯菌等条件致病菌增加。

约10%急性胃肠炎疾病治愈后会出现持续性肠道功能的异常，称为感染后肠易激综合征，多发生于沙门菌和志贺菌感染者，可能与病原菌的繁殖诱导了肠黏膜异常免疫反应有关。对食物的不耐受亦可能与正常菌丛紊乱后食物残渣在结肠异常发酵所致。

无论腹泻型或便秘型肠易激综合征均可存在肠道细菌过度生长，抗生素治疗对部分患者有效，因此肠易激综合征可能存在肠道菌群紊乱及病原菌异常繁殖的两种可能性。

益生菌能改善部分肠易激综合征症状，如腹胀、腹痛等，但不同益生菌疗效也有不一致报道，因为肠易激综合征是一种多因素疾病。推荐使用双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌、酪酸梭菌和布拉地酵母菌等。

（四）功能性便秘

益生菌在体内代谢会产生多种有机酸，使肠腔内pH值下降，调节肠道蠕动，促进排泄，中和结肠内粪便长期停留所产生的毒素，减少水分吸收，有利于粪便由直肠进入肛门并排出。

（五）炎症性肠病

发病机制复杂。在正常人体内，黏膜的炎症反应处于“可控”的范围内，当肠腔内菌群紊乱后，引起异常免疫应答。疾病活动时肠腔内乳酸菌和双歧杆菌明显减少，而攻击性细菌，如类杆菌、肠球菌、黏附侵袭性大肠杆菌则增多，缓解期时乳酸菌含量增加，与正常人相差不大。临床观察发现，细菌最多的地方常为炎症最容易发生的部位，如回盲部、结肠、手术后储袋等。

总结近年来有关益生菌资料，仅有部分益生菌可治疗轻或中度溃疡性结肠炎并维持缓解，对克罗恩病尚无确切治疗作用；能预防抗生素诱导缓解的储袋炎。目前布拉地酵母菌（boulardii）和大肠杆菌（Nissle 1917）具有肯定的疗效，乳杆菌和双歧杆菌也有一定治疗作用。多菌种、大剂量益生菌疗效可能更为突出。

（六）新生儿坏死性小肠结肠炎

发病机制尚不明了，新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）与肠道屏障功能不成熟或肠道损伤发生缺血和再灌注障碍、病原菌侵袭、喂养不当等有关。近年研究证实，新生儿特别是早产儿肠道正常菌群定植延迟或缺乏，潜在致病菌过度生长繁殖，可诱发NEC。对NEC的预防和治疗，首先使用双歧杆菌制剂，此外粪链球菌、枯草杆菌和布拉地酵母菌等益生菌也有一定效果。同时可降低疾病严重程度和病死率。

（七）肠源性内毒素血症

肠道是革兰阴性杆菌的内毒素池，细菌能不断产生毒素，由于肠道黏膜的多层次屏障系统，特别是肠道菌群构成的屏障，能将肠内毒素局限于肠腔内。当严重创伤、应激、败血症、缺血再灌注、长期禁食等因素使肠黏膜上皮细胞萎缩、凋亡，肠屏障功能障碍，加之肠道动力紊乱时，细菌及内毒素自肠道进入肠系膜淋巴结、腹腔外脏器（肝、脾、肾等）和血液，造成内源性感染。肠内细菌向肠外组织迁移现象，称为细菌移位（bacterial translocation，BT）。

1.慢性肝病

慢性肝病消化道运动减弱，抗体、溶菌酶等分泌减少，有利于细菌生长及移位。门静脉压力升高导致胃肠道淤血、黏膜充血、组织水肿、肠道通透性增加，革兰阴性杆菌释放的内毒素不断被吸收。细菌的过度生长尤其是小肠内的类杆菌和梭菌的定居和繁殖是自发性细菌性腹膜炎的重要原因。肝硬化者菌群失调和不同程度内毒素血症与肝功能损害程度成正比，也是肝性脑病的重要诱因。肝病患者补充双歧杆菌后，粪便中双歧杆菌数量增多，血浆和粪便氨水平降低，内毒素血症减轻。

2.急性胰腺炎

急性重症胰腺炎常选用全胃肠外营养（total parenteral nutrition，TPN），肠腔内长时间无食物与营养物质的补充，肠绒毛坏死，黏膜萎缩，屏障功能衰竭，肠道内细菌和毒素易进入血液，是急性胰腺炎发生系统性炎症反应综合征及多脏器功能衰竭的因素之一。在早期通过鼻饲的肠内营养并加入益生菌可促进肠道内细菌的平衡和维持有效的肠黏膜免疫状态，促进肝脏和肠道黏膜分泌相关免疫球蛋白，防止小肠绒毛萎缩，减轻病情，减少肠源性败血症发生率，减少并发症，从而缩短住院时间。

（八）幽门螺杆菌防治中应用

益生菌中的乳杆菌能抑制幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染。可能由于乳杆菌的硫酸脑苷脂结合蛋白能与Hp竞争结合Hp糖脂受体分子，从而有助于增强宿主防御Hp的定植能力。

Hp根治过程中大量抗生素的应用及根治失败时频繁变换抗生素可引起肠道正常微生态失平衡，较严重的不良反应如抗生素相关性腹泻，甚至发生假膜性肠炎，益生菌能减少抗生素相关性腹泻。此外，益生菌可减少这些药物的相关性不良反应，如腹泻、恶心、味觉障碍等，提高治疗的耐受性。

1958年，美国外科医师Eiseman等报道了4例用粪水治疗严重假膜性肠炎有效，粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是将健康人粪便中的功能菌群分离后移植到患者胃肠道内，重建健康的肠道菌群。目前研究表明对艰难梭菌感染（CDI）、炎症性肠病、肠易激综合征，功能性便秘有效；对代谢性疾病、疲劳综合征、肠道免疫缺陷、帕金森病和儿童孤独症等可能有效。2013年美国已将FMT列入治疗复发性CDI的临床指南中。但是FMT治疗中，供体治疗前和受体治疗前后肠道菌群缺乏观测，因此如何保证供体的健康性、理想的移植方法、技术标准化、安全性评估等方面尚有待于深入研究。

益生菌制剂的有效性具有菌株特异性和剂量依赖性。抗生素类药物影响益生菌在肠道的定植，因此在抗生素使用过程中避免同时使用益生菌制剂。抗生素耐药因子是否能通过益生菌传递给机体中其他细菌而造成耐药因子扩散，目前尚不明确，不过应予重视。对于免疫抑制人群服用益生菌，仍然需要慎重。

随着宏基因组学、高通量测序、激光扫描显微镜等方法在肠道菌群分析中的应用，希望更深入地了解肠道微生态系统与疾病相互作用，以便探知肠道菌群功能或特异性变化，实施个体化的治疗。