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已收藏英文名称 ：gastrointestinal stromal tumor
胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，在生物学行为上可从良性至恶性，估计年发病率为（10~20）/100万。GIST可起源于胃肠道的任何部位，大部分发生于胃（60%）和小肠（30%）。大多数病例存在酪氨酸激酶受体（c-kit）或血小板衍生生长因子受体A（PDGFRA）基因突变。免疫组织化学检测多为CD117和功能未知蛋白1（discovered on GIST 1，DOG1）阳性。 传统放疗和化疗对GIST几乎无效，外科手术切除仍是GIST最主要和最有效的治疗手段。酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼和舒尼替尼的临床应用使GIST的治疗发生了根本性改变，GIST也是迄今为止靶向药物治疗最成功的实体肿瘤。
GIST的发生主要与c-kit基因（80%~85%）和PDGFRA基因（5%~10%）突变有关。另有约10%的GIST患者不存在c-kit基因或PDGFRA基因突变，被称为野生型GIST。可能涉及其他分子改变，包括 SDHX、BRAF、NF1、K/N-RAS及 PIK3CA 等基因突变等。
原癌基因c-kit位于人类染色体4q12。GIST中至少存在c-kit基因4个位点的突变：第9、11、13和17号外显子。其中11号外显子最常见（60%~70%），9号外显子占5%~15%。
PDGFRA亦位于人类染色体4q12，其编码产物属于酪氨酸激酶受体的一种。80%的突变发生在第12和18号外显子上。
肿瘤呈局限性生长，常表现为孤立、界限清楚的结节，大体形态呈结节状或分叶状，切面呈灰白色、红色，均匀一致，质韧易碎，可见出血、坏死、黏液变及囊性变。依据瘤细胞形态可将GIST分为三大类：梭形细胞型（70%），上皮样细胞型（20%）和混合细胞型。
CD117是GIST的特异性指标，约 95%的 GIST高表达CD117。DOG1是一个钙离子依赖的受体激活氯离子通道蛋白，在GIST中高表达，阳性率80%~97%，且与基因突变类型不相关，可协助诊断GIST。GIST患者中其他一些高表达指标有细胞间黏附糖蛋白（CD34，70%）、平滑肌肌动蛋白（SMA，40%）、S-100蛋白和结蛋白。
GIST的生物学行为从形态学良性、潜在恶性到低、中和高度恶性形成一个连续谱。绝大多数GIST可依据肿瘤的大小、生长方式、瘤细胞异型性、核分裂数和凝固性坏死等大体和镜下表现正确判断其生物学行为。提示GIST预后良好的因素包括：肿瘤体积小（小于2cm）、境界清楚、核分裂数<2/50HPF、瘤细胞欠丰富、无异型、无坏死；二倍体和增生活性低（Ki-67阳性细胞<10%）；端粒酶活性低；肿瘤位于胃和手术治疗能完全切除肿瘤。认为目前使用“良性”GIST这一术语是不明智的，NIH推荐依据肿瘤大小、核分裂数和原发部位预计转移的危险性（表1）。
表1 NIH原发GIST手术切除后的风险分级（2008版）
引自：主编：.黄家驷外科学（上、中、下册）.第8版.ISBN：978-7-117-30167-1
（一）手术治疗
对于可切除的GIST，手术是最主要的治疗手段。手术目标是尽量争取R0切除，保证切缘组织学阴性，术中应注意保护肿瘤假性包膜完整性。GIST很少发生淋巴结转移，不推荐常规行淋巴结清扫。
（二）药物治疗
传统的化疗对GIST无效。酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼和舒尼替尼是GIST的主要治疗药物。有条件者可行甲磺酸伊马替尼血药浓度监测。
1.术前治疗
对于潜在可切除，或肿瘤体积巨大易致术中出血、破裂，手术风险大的患者，术前接受甲磺酸伊马替尼治疗可提高手术R0切除率，降低手术风险。甲磺酸伊马替尼常规治疗剂量为400mg/d，推荐使用至最大疗效，即连续两次增强CT/MRI提示病灶不再缩小时考虑手术（通常6~12个月）。对病情稳定或局限性疾病进展的肿瘤，如可行R0切除，应尽快手术，否则应考虑二线治疗。而对于广泛进展的肿瘤，则不建议手术，应按晚期肿瘤处理。
2.术后辅助治疗
术后评估具有中高危复发风险的患者应行术后辅助治疗。常规推荐甲磺酸伊马替尼400mg/d。对于中危患者，甲磺酸伊马替尼治疗时间至少1年；对于高危患者，甲磺酸伊马替尼治疗时间至少3年；对于发生肿瘤破裂的患者，应考虑延长甲磺酸伊马替尼辅助治疗时间。PDGFRA外显子18 D842V突变GIST对甲磺酸伊马替尼原发耐药，不推荐给予甲磺酸伊马替尼辅助治疗。
3.对于转移复发/不可切除GIST的治疗
甲磺酸伊马替尼是转移复发/不可切除GIST的标准一线治疗药物，初始推荐剂量为400mg/d。c-kit基因9号外显子突变患者建议增至600mg/d。如治疗有效，应持续用药直至疾病进展或出现毒性反应不能耐受。常见不良反应包括水肿、胃肠道反应、白细胞减少、皮疹、腹泻等，大多为轻到中度，可经对症支持治疗后改善。
对于甲磺酸伊马替尼治疗后出现局限性进展的患者，如其他病灶仍然稳定，可考虑手术切除或应用动脉栓塞、射频消融等局部治疗手段控制进展病灶。对于不适合接受手术或局部治疗，或出现广泛性进展的患者，建议换用苹果酸舒尼替尼二线治疗。苹果酸舒尼替尼是一个多靶点酪氨酸激酶抑制剂，推荐剂量为37.5mg/d持续使用，或者50mg/d，服药4周，停药2周。常见不良反应包括疲乏、手足皮肤反应、口腔炎、脱发、高血压等。除此之外，也可考虑将甲磺酸伊马替尼剂量增加至600~800mg/d。
对于经甲磺酸伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的患者，推荐使用瑞戈非尼三线治疗，推荐剂量为160mg/d，服药3周，停药1周。常见不良反应包括高血压、乏力、手足综合征、口腔炎、贫血与粒细胞减少，上述副作用可通过减量或停药慢慢减退。三线治疗进展后的患者推荐参加临床研究。
c-kit/PDGFRA基因突变类型可以预测分子靶向药物的疗效。一线治疗中，c-kit外显子11突变者接受甲磺酸伊马替尼治疗后的疗效最佳；二线治疗中，原发c-kit外显子9突变和野生型GIST患者接受舒尼替尼治疗的生存获益优于c-kit外显子11突变患者；PDGFRA D842V和D816V突变可能导致患者对甲磺酸伊马替尼、舒尼替尼与瑞戈非尼治疗产生原发性耐药。
