黄疸（jaundice）是指由于血中胆红素浓度增高（＞34.1μmol/L或＞2mg/dl）沉积于组织中，引起巩膜、皮肤、黏膜以及其他组织和体液发生黄染的现象。当胆红素超过正常值但＜34.1μmol/L时无肉眼黄疸，称隐性或亚临床黄疸。黄疸是许多疾病的一种症状和体征，多见于肝胆胰疾病。

溶血性黄疸

【病因与发病机制】

大量红细胞的破坏，形成大量的非结合胆红素，超过肝细胞的摄取、结合及排泄能力，另一方面，由于溶血造成的贫血、缺氧和红细胞破坏产物的毒性作用，削弱了肝细胞对胆红素的代谢能力，使非结合胆红素在血中潴留，超过正常的水平而出现黄疸。

【临床特征】

（一）可有与溶血相关的病史

如输血、特殊药物、感染及溶血家族史等。

（二）症状与体征

急性溶血或溶血危象时起病急，溶血反应剧烈，如寒战、高热、呕吐、腰背酸痛、全身不适等，慢性溶血症状轻微，但可有面色苍白。巩膜见轻度黄疸，呈浅柠檬色。皮肤无瘙痒。可有肝脾肿大，特别是慢性溶血者。

（三）实验室检查

1.有骨髓增生活跃表现，如周围血出现网织红细胞增多、出现有核红细胞、骨髓红细胞系增生活跃。

2.血清总胆红素增高，除溶血危象外，血清胆红素一般不超过85μmol/L（5mg/dl），其中以非结合胆红素升高为主，占80%以上。

3.尿中尿胆原增加而无胆红素，急性发作时可有血红蛋白尿，呈酱油色。慢性溶血者尿内含铁血黄素增加。

4.其他检查 遗传性球形红细胞增多时红细胞脆性增加，地中海贫血时脆性降低，自身免疫性溶血时Coombs试验阳性。

肝细胞性黄疸

【病因与发病机制】

由于肝细胞广泛病损，对胆红素摄取、结合和排泄功能发生障碍，以致有相当量的非结合胆红素潴留于血中，同时因肝细胞损害和肝小叶结构破坏，致使结合胆红素不能正常地排入细小胆管而反流入血，结果发生黄疸。

【临床特征】

（一）症状与体征

1.肝病本身表现 如急性肝炎者，可有发热、乏力、食欲缺乏、肝区痛等表现；慢性肝病者，可有肝掌、蜘蛛痣、脾脏肿大或腹水等。

2.皮肤和巩膜呈浅黄至金黄色，皮肤偶有瘙痒。

（二）辅助检查

1.血清总胆红素升高，一般＜170μmol/L，其中以结合胆红素升高为主（＞35%）。

2.尿中胆红素阳性，尿胆原常增加，但在疾病高峰时，因肝内淤胆致尿胆原减少或缺如，同样粪中尿胆原含量可正常、减少或缺如。

3.肝功能试验 不同肝病可出现下列某些试验异常：①转氨酶升高；②凝血酶原时间异常，提示肝细胞损害严重；③严重肝病时，也可出现胆固醇、胆固醇酯、胆碱酯酶活力下降等；④伴有肝内淤胆时，碱性磷酸酶可升高；⑤血清白蛋白下降。

4.免疫学检查 血中肝炎病毒标记物阳性支持病毒性肝炎的诊断，线粒体抗体阳性常支持原发性胆汁性肝硬化的诊断，血清甲胎蛋白对原发性肝细胞癌诊断有参考价值。

5.肝脏活组织检查 对弥漫性肝病的诊断有重要价值，除光镜检查外还可行电镜、免疫组化、原位杂交、免疫荧光等检查，有利于肝病的诊断。

6.B超、CT等 对肝病的诊断有帮助。

胆汁淤积性黄疸

【病因与发病机制】

胆汁淤积可分为肝内性或肝外性。

1.肝外胆汁淤积

即原来所称梗阻性黄疸，可由于胆总管结石、狭窄、炎症水肿、肿瘤及蛔虫等阻塞胆总管。

2.肝内胆汁淤积

主要见于毛细胆管型病毒性肝炎、药物性胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化、妊娠期复发性黄疸等。

肝内胆汁淤积系肝细胞/毛细胆管病变而致胆汁排泌障碍。常有多因素参与：①血液动力改变：当肝静脉压显著升高，超过胆汁分泌压时，胆汁流明显下降，心力衰竭、Budd-Chiari综合征所引起的胆汁淤积与此有关。②肝细胞膜结构和功能改变：肝细胞膜内脂质组成对维持Na⁺-K⁺-ATP酶活性至关重要。氯丙嗪、雌二醇、石胆酸、内毒素和缺氧等引起肝细胞损害时，使膜流动性和钠泵活性降低，致使胆汁分泌和胆汁流量减少。③毛细胆管改变：雌激素及内毒素均可降低毛细胆管多特异性有机阴离子转运器（cMOAT）表达，减少胆酸盐、胆红素等有机阴离子转运，发生胆汁淤积。人类ABCB11基因编码产生胆盐输出泵（BSEP），将胆盐从肝细胞内转运到毛细胆管中，是形成胆汁流的最主要动力，ABCB11基因变异与妊娠期肝内胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎及药物诱导的肝内胆汁淤积等疾病有关。④细胞内改变：微丝和微管功能障碍，致胆汁流量和向前流动性降低。⑤毛细胆管膜与紧密连接通透性增加，胆汁中溶质分子向周围弥散或反流，致胆汁的水分减少。⑥胆酸代谢异常等。

【临床特征】

1.肝外梗阻者，常见的胆石症、胆管炎常有发热、腹痛、呕吐等症状，黄疸来去迅速。胰头癌及壶腹周围癌常缺乏特征性临床表现，但可有乏力、食欲缺乏、消瘦等症状，黄疸常进行性加重。

2.肤色暗黄、黄绿或绿褐色，甚至黑色，胆红素浓度逐渐升高，一般＞170μmol/L（30mg/dl）以上，其中以结合胆红素升高为主。

3.皮肤瘙痒显著，常出现在黄疸之前，具体机制不清，可能与血中胆盐刺激皮肤神经末梢有关。

4.尿胆红素阳性，尿胆原减少或消失，部分不完全梗阻者需结合其他临床表现而考虑。

5.粪色特点 粪中尿胆原减少或缺如，粪便呈浅灰色或陶土色。如梗阻为壶腹部周围癌引起，可因出血使粪便呈黑色或隐血阳性。

6.肝功能试验 最明显的为碱性磷酸酶、γ-谷胺酰转肽酶升高。血清总胆固醇可升高，脂蛋白-X可阳性，长时期梗阻可使血清转氨酶升高及白蛋白下降，如维生素K缺乏可使凝血酶原时间延长，此时如注射维生素K可使凝血酶原时间纠正。

7.其他检查 B超、CT、ERCP、PTC、胆道造影均有助于梗阻性黄疸的诊断。CEA、CA19-9、α₁-抗胰蛋白酶也有助于诊断。

先天性非溶血性黄疸

概述

系指由于先天性酶缺陷所致肝细胞对胆红素的摄取、结合及排泄障碍，临床上少见，大多发病于小儿和青年期，有家族史，除极少数外，多数健康状况良好（表18-3-1）。

（一）以非结合胆红素升高为主

1.Gilbert综合征

是由于葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A1基因外显子1上游启动子TATAA序列出现重复片段，致使UGT活性下降而导致非结合胆红素在肝细胞内酯化过程障碍。临床特点为：①一般无症状或有乏力、消化不良、肝区不适等症状。可因饥饿、感染、发热、妊娠、手术而诱发或加重。②血清胆红素升高，以非结合胆红素增高为主，常在22.1～51μmol/L（1.3～3mg/dl）之间，最高不超过103μmol/L（6mg/ dl）。③患者发育正常，一般情况良好。④肝脾不肿大。⑤肝功能试验正常。⑥无溶血证据。⑦肝活检无异常。⑧胆囊正常显影。⑨无须特别处理，预后良好。

2.Crigler-Najjar综合征

葡萄糖醛酸转移酶减少或缺失。分Ⅰ和Ⅱ型，Ⅰ型系UGT1A1基因1～5外显子发生多处替换、缺失或插入突变；而Ⅱ型仅是在任一外显子的点突变，UGT的结构变异相对较轻，故Ⅱ型病情明显好于Ⅰ型。Ⅰ型常在出生后不久（6～18个月）即死于核黄疸；Ⅱ型可在出生后即出现黄疸，也可在随后20～30年中反复发生。血清胆红素常在103～342μmol/L（6～20mg/dl）之间，禁食、感染、酸血症、代谢紊乱等可诱发或加重，胆红素升高明显时可有核黄疸发生。与Ⅰ型相似，Ⅱ型患者的粪及尿液颜色正常，无肝脾肿大，肝脏的其他实验室检查正常，但预后较佳。

表18-3-1　常见先天性非溶血性胆红素代谢缺陷疾病临床特征

（二）以结合胆红素升高为主

1.Dubin-Johnson综合征

有明显家族背景，可能为常染色体隐性遗传，是由于毛细胆管面肝细胞膜上MRP2蛋白基因变异所致。非结合胆红素仍可经OATP介导进入肝细胞，并可在酯化过程中与葡萄糖醛酸结合而被运输，但由于其在毛细胆管面肝细胞膜上的排泄障碍而诱发黄疸。临床特点为：①一般无症状或症状轻微。②劳累、感染、手术等可使黄疸稍加重。③肝可肿大，但脾不肿大。④血清胆红素一般不超过85μmol/L（5mg/dl），但可更高，以结合胆红素升高为主。⑤尿胆红素阳性，尿胆原也增加。⑥BSP排泄试验明显异常，45分钟时BSP滞留量多在10%以上，60～100分钟时滞留量更大（第2次上升），这与结合型BSP反流入血有关。ICG最大运输量亦有所下降，但无第2次上升现象。⑦胆汁排泄正常。⑧口服胆囊造影，胆囊常不显影，如显影亦甚暗淡，静脉胆囊造影多数也不显影。⑨肝外观呈绿黑色（黑色肝），特别在腹腔镜及手术时观察甚为清楚。⑩肝活检组织检查见肝细胞内有弥漫性的棕褐色色素颗粒，多在肝小叶中央区的溶酶体内，其性质和来源不明，但肯定不是铁质、胆汁及脂褐素。最为可能的是黑色素或肾上腺代谢物多聚体。有些患者除肝细胞内有色素外，尿液及脾内也曾出现有类似色素的存在。同样本病无须特别治疗，预后良好。

2.Rotor综合征

为慢性家族性高结合胆红素血症，也是常染色体隐性遗传。主要是由于肝细胞分泌功能缺陷和肝内处理胆红素能力下降，使血清内结合和非结合胆红素均增高。临床特点为：①总胆红素升高，一般少于171μmol/L（10mg/dl），以结合胆红素升高为主；②BSP试验异常，但无第2次高峰现象；③胆囊造影大多正常，少数可不显影；④肝活检正常，无色素沉积可与Dubin-Johnson综合征鉴别。

3.良性复发性肝内胆汁淤积性黄疸（BRIC）

本病为家族性常染色体隐性遗传病。其特点为反复发作的瘙痒和黄疸。首次起病可发生在任何年龄，但多在20岁前发病。感染、抗生素及非甾体类药物的应用等均可诱发此病。病程可持续数周至数月。该病的肝脏病理主要表现为胆汁淤积，肝脏组织结构一般正常。一般不会进展为肝硬化。目前已发现ABCB11基因十余种突变可导致BRIC的发生。

4.进展性家族性肝内胆汁淤积性黄疸（FIC）

此名称用于三种表型相关的综合征。进展性FIC1型（Byler病）为常染色体隐性遗传病，多在婴儿早期发病，其主要的临床表现为黄疸和皮肤瘙痒、肝脾大、生长发育迟缓、病情呈进行性进展，多在10岁前进展为肝硬化而发生肝衰竭。FIC2型与同型p-糖蛋白的突变有关，它是胆小管中胆汁酸的主要输出者。FIC3型与MDR3的突变有关，MDR3是一种胆小管正常分泌磷脂的重要蛋白。FIC生化指标主要表现为高胆红素血症，其中以结合胆红素升高为主。现已明确FIC是由ABCB11基因突变引起。

（一）病因发病学分类

分为：①溶血性黄疸；②肝细胞性黄疸；③胆汁淤积性黄疸；④先天性非溶血性黄疸。临床上以前三类为常见，特别是肝细胞性黄疸和胆汁淤积性黄疸，这种分类方法临床上最常用。

（二）按胆红素的性质分类

根据胆红素代谢过程中主要环节的障碍，可分为：

1.以非结合胆红素升高为主的黄疸

血清总胆红素升高，其中非结合胆红素占80%～85%以上。由肝前性因素引起，主要见于：①胆红素生成过多，如先天性和获得性溶血性黄疸、旁路性高胆红素血症等；②胆红素摄取障碍，如Gilbert综合征、某些药物及检查用试剂引起的黄疸等；③胆红素结合障碍，为葡萄糖醛酸转移酶活力减低或缺乏引起的黄疸，如Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征、新生儿生理性黄疸等。

2.以结合胆红素增高为主的黄疸

结合胆红素在总胆红素中所占比例＞30%，可由胆红素在肝内转运、排泄障碍或同时有胆红素摄取、结合和排泄障碍引起：①肝外胆管阻塞，如胆结石、胰头癌等；②肝内胆管阻塞，如广泛肝内胆管结石、华支睾吸虫病等；③肝内胆汁淤积，如肝炎、药物性肝病、妊娠期多发性黄疸、Dubin-Johnson综合征等。

此分类方法的优点是以胆红素性质为依据，对胆红素代谢障碍的环节及其可能的病因大致指出了范围，对诊断和治疗有所帮助，但不少黄疸的发生机制涉及多种因素，可能有胆红素的摄取、结合和排泄障碍分别或同时存在，应结合临床，认真分析。

（一）形成

机体胆红素70%～80%源自衰老的红细胞，在脾脏、肝脏或骨髓中由单核巨噬细胞分离并降解生成的血红蛋白，另外10%～20%主要来源于无效红细胞生成以及其他血红蛋白。

（二）运输和排泄

开始形成的胆红素为游离胆红素，因未经肝细胞摄取、未与葡萄糖醛酸结合，称非结合胆红素，又名间接胆红素。非结合胆红素与血清白蛋白结合而输送，非水溶性，不能从肾小球滤过，故尿液中不出现非结合胆红素。非结合胆红素通过血循环运输至肝后，经葡萄糖醛酸转移酶（UGT）的催化作用和葡萄糖醛酸结合，形成结合胆红素，变为水溶性，可通过肾小球滤过从尿中排出。

（三）肝内转运

在肝细胞内形成的结合胆红素被运送至毛细胆管面肝细胞膜上。在肝细胞窦膜和毛细胆管膜上分布许多转运蛋白，包括钠-牛磺胆汁酸共转运多肽（NTCP）、有机阴离子转运多肽（OATP）、有机阳离子转运器（OCT1）、毛细胆管多特异性有机阴离子转运器（cMOAT）、多重耐药蛋白（MDR）和毛细胆管胆盐转运器（cBST）等，对结合胆红素通过主动转运的耗能过程分泌入毛细胆管腔及毛细胆管排泌起重要作用。任何损伤这些转运蛋白功能的因素都可能影响结合胆红素的排泄而诱发高胆红素血症。

（四）肠肝循环

结合胆红素进入肠腔后，经肠道细菌脱氢作用还原为尿胆原，大部分（68～473μmol）随粪便排出，称为粪胆原。小部分（10%～20%）经回肠下段或结肠重吸收，通过门静脉血回到肝脏，转变为胆红素或未经转变再随胆汁排入肠内，这一过程为胆红素的“肠肝循环”。从肠道重吸收的尿胆原，有很少部分（每日不超过6.8μmol）进入体循环，经肾排出。