肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是指全身静脉系统的栓子经静脉系统回流到右心，阻塞肺动脉系统而引起的以肺循环障碍为基础的一系列临床病理生理综合征，而这些栓子可能是血栓、脂肪栓塞、羊水、肿瘤和空气等。其中，由血栓引起的肺栓塞称为肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE），至少占95%，是最为常见的类型，它是由来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致疾病，以肺循环、右心功能和呼吸功能障碍为其主要临床和病理生理特点，通常也简称为肺栓塞。肺动脉血栓形成（pulmonary thrombosis）指肺动脉病变基础上（如肺血管炎、贝赫切特综合征等）原位血栓形成，多见于肺小动脉，并非外周静脉血栓脱落所致，临床不易与肺栓塞相鉴别。肺梗死（pulmonary infarction）是指肺栓塞发生后引起肺组织出血性梗死。肺梗死发生率不高，一般不到10%。这是因为肺栓塞后肺组织不易发生坏死，其原因是肺组织有四重血液供应，包括肺动脉、支气管动脉、肺循环和支气管血管之间交通、肺泡氧弥散。引起肺血栓栓塞症的血栓至少90%来源于深静脉血栓症（deep venous thrombosis，DVT）。40%~50%深静脉血栓症并发肺血栓栓塞症。静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括PTE和DVT这两种类型，亦即“同一个血管，同一种血栓”。

发生因素多为综合性，涉及内科、外科、妇产科及其他大多数临床科室。德国著名病理学家Virchow教授在19世纪中叶就提出静脉血栓形成的三个要素：①血流淤滞；②血液高凝状态；③血管内膜损伤。

静脉血栓症多由上述三个要素相互作用所致。按照各种原因，还可以分为强、中、弱易患因素（表1）。新型冠状病毒肺炎患者由隔离或者疾病导致卧床也是重要易感因素，重症和危重症患者多是肺栓塞的中高危人群，因此应该注意以药物为核心的预防。

表1 静脉血栓症易患因素

肺栓塞现在已经是一种涉及内科、外科、妇产科等多个临床科室的常见危重疾病，我院近年来每年新确诊1 000例左右。静脉血栓症是继心肌梗死和脑卒中之后的第三大血管病变，肺栓塞的年发生率是（39~115）/10万，深静脉血栓形成为（53~162）/10万。在欧盟，每年VTE的医疗费用高达85亿欧元，同时每年相关死亡人数在37万人左右，在世界范围内这也同样是一个沉重的健康和财务负担。新型冠状病毒肺炎患者尸检中基本上都发现存在肺栓塞，而危重型在低分子量肝素预防后肺栓塞发生率也可能达10%左右。

肺栓塞分类多种多样，通常按照临床症状、形成时间、血栓大小、临床表现、病理生理状态等进行分类。

1.症状分类

目前国际上经典的分类是基于右心功能的病理生理分类：

（1）高危PTE

根据血流动力学变化，出现以休克和低血压为主要表现，即体循环动脉收缩压<90mmHg，或较基础值下降幅度≥40mmHg，持续15分钟以上。但须除外新发生的心律失常、低血容量或败血症所致的血压下降。

（2）中危PTE

患者超声心动图示右心室收缩功能减弱或临床上有心功能不全表现，或心脏肌钙蛋白和心房利尿肽指标升高。

（3）低危PTE

不符合以上大面积和次大面积PTE标准的PTE，占所有肺栓塞的60%。

这三类死亡率存在差异，以前也将上述三种类型相应定义为大面积（高危）、次大面积（中危）和非大面积（低危）肺栓塞，只在中危肺栓塞定义中加入心脏肌钙蛋白和心房利尿肽的指标。但应注意，临床上低危（非大面积）或中危（次大面积）PTE在治疗过程中会突然加重，迅速成为更严重的类型。

2.形成时间分类

也可按照时间进行分类：以发病3个月为界限，分为急性和慢性。通常临床医师很难确定发病时间，因为很多患者起病初期可没有任何症状，有时血栓反复形成和溶解，慢性已机化的血栓表面也可以形成新鲜血栓，当然可以通过对溶栓治疗是否有效来判断。也有将1~3个月的血栓称为亚急性肺栓塞。

3.肺栓塞严重程度评分（pulmonary embolism severity index，PESI）

见表2。

表2 肺栓塞严重程度评分（PESI）

注：对数据进行分层，Ⅰ级为≤65分，极低死亡风险（0~1.6%）；Ⅱ级为66~85分，低死亡风险（1.7%~3.5%）；Ⅲ级为86~105分，中等死亡风险（3.2%~7.1%）；Ⅳ级为106~125分，高死亡风险（4.0%~11.4%）；Ⅴ级为>125分，极高死亡风险（10.0%~24.5%）。

血栓在肺动脉内膜附着后，首先出现体积萎缩，血流冲击血栓中的疏松部分，部分体积小的栓子在2周左右自溶消失。如不能溶解，纤维素则覆盖在其表面，随后内皮细胞也开始覆盖，局部肺动脉壁肌层水肿，血栓附着的动脉内膜表面出现中性粒细胞浸润，动脉弹性纤维被破坏。之后血栓与动脉内膜粘连，内皮细胞延伸至血栓内。1周后血栓中出现肉芽组织并发生机化，以淋巴细胞为主的炎性细胞浸润。肺组织有肺动脉、支气管动脉双重循环及广泛的侧支循环，外加氧气由肺泡内直接弥散至肺组织，因此具有四重氧供，故不易发生梗死。

1.血流动力学

血栓堵塞肺动脉后，受机械阻塞作用及神经体液因素影响，导致肺动脉收缩，肺循环阻力增加，肺动脉压力升高，可达 30mmHg以上，但是急性期增加值不超过20mmHg。机械阻塞作用是主要而直接的影响因素，为肺动脉高压形成的基础。我们的资料表明，大于60%的患者肺动脉平均压超过50mmHg。神经体液因素引起的肺动脉痉挛收缩也起重要作用，在急性栓塞的短时间内尤为突出。血栓中富含交联的纤维蛋白和聚集的血小板，还有多种炎性细胞浸润，因此不断向循环中释放一系列炎症介质，导致肺动脉强烈收缩。此外，肺栓塞时低氧血症也可引起肺血管收缩，加剧肺动脉高压。肺循环阻力升高是影响循环的始动因素，在肺栓塞早期，可导致右心室后负荷增加，每博功耗增加，心室收缩末期压力升高。随着肺动脉压力进一步升高，每博输出量逐渐下降，右心室舒张末期充盈压升高，心室扩张。当心室不足以代偿时，右心房压力也升高，心房扩大。最终右心功能失代偿，表现为右心衰竭，即体循环淤血、血压下降。

2.呼吸功能

栓子阻塞肺动脉系统后也能影响呼吸功能，主要导致肺泡无效腔增大、通气血流比例异常、肺不张等。同循环一样，栓子大小、神经体液因素也参与其中。

（1）肺泡无效腔增大

PTE时，相应肺组织血流显著减少，通气血流比例严重失调，肺泡无效腔显著增大，呼出气CO₂浓度降低。这是同位素肺通气灌注扫描诊断肺栓塞的理论基础。因通气血流比例严重失调，出现不同程度的低氧血症。

（2）通气异常

血栓释放的炎症介质中TXA₂、内皮素、5-HT、组胺、缓激肽和PAF等均可诱发支气管痉挛，范围可为弥漫性，也可局限于病变部位。

1.血浆D-二聚体

血栓中的交联纤维蛋白在纤溶系统作用下产生的可溶性降解产物，对急性PE诊断的敏感性超过90%，但特异性仅为40%左右。出血、手术、肿瘤、炎症、感染、组织坏死等均可使D-二聚体升高。阴性对急性PE有排除价值，D-二聚体阳性结合Wells评分可以极大提高诊断率，同时避免过度CT检查。随着年龄增大，D-二聚体正常值也越高。

2.动脉血气分析

80%患者出现低碳酸碱血症，70%患者低氧血症，肺泡-动脉血氧分压差（P_A-aO₂）增大。

3.胸部X线片

70%患者可以出现异常：局部肺纹理稀疏最为常见和具有诊断提示价值，还可见斑片影、肺不张、单侧膈肌抬高、胸腔积液，也可以出现以胸膜为基底凸面朝向肺门的圆形致密阴影（Hamptom驼峰），以及扩张的肺动脉伴远端肺纹理稀疏（Westermark征），对PE诊断具有重要价值，但不多见。

4.心电图

大多为非特异性改变。较常见的有V₁~V₄的T波改变和ST段异常；典型改变为S_ⅠQ_ⅢT_Ⅲ征（即Ⅰ导S波加深、Ⅲ导出现Q/q波及T波倒置）；以及完全或不完全右束支传导阻滞、肺型p波、电轴右偏和顺钟向转位等。随病程的演变，呈动态变化。

5.超声心动图

患者确诊后均应常规行心超检查。严重病例可发现右室壁局部运动幅度降低、右心室和/或右心房扩大、室间隔左移和运动异常、近端肺动脉扩张、三尖瓣反流速度增快、下腔静脉扩张，吸气时不萎陷。以上提示肺动脉高压、右室高负荷和肺源性心脏病，但尚不能作为PE确诊依据。可以发现右心、肺动脉主干内血栓。

6.深静脉超声

是常规检查之一。DVT的诊断对于PE确诊具有重要意义，90%PE合并DVT。

7.深静脉MRI

深静脉超声诊断DVT不到一半，通过MRI可以提高阳性率，利用其血液的流空效应，无需造影剂（图1）。

图1 深静脉MRI

注：左侧髂总、髂外及股深静脉血栓形成（超声阴性）。

药物治疗是肺栓塞的基本治疗方法，可分为抗凝、溶栓、降低肺动脉压力及病因治疗等。对于由一过性可逆性原因继发的肺栓塞患者，建议抗凝疗程为3个月左右。不明原因者在抗凝3~6个月后，可评估抗凝利弊，如果无出血风险，可考虑抗凝至少1年。反对常规放置深静脉滤器，除非有抗凝禁忌证。研究发现，滤器并不能改善致死性肺栓塞的发生率，反而会加重DVT形成，且需终身抗凝。

1.抗凝治疗

是肺栓塞的标准治疗方法，能够改善症状，降低复发率，预防血栓形成，并使血栓逐步吸收，急性期形成的血栓3个月左右90%患者基本可以吸收（图3）。目前指南推荐临床上最常使用的抗凝药物主要有低分子量肝素、华法林及Ⅹ因子拮抗剂，普通肝素因使用时需定时监测APTT，出血风险较大，临床上应用较少。

图3 CTPA

A.患者抗凝前；B.患者抗凝后。

不需溶栓、溶栓后及拟诊的患者，无抗凝禁忌则可立即开始抗凝治疗。应用肝素、低分子量肝素前应测定基础APTT、PT及血常规，注意是否存在抗凝禁忌，如活动性出血、凝血功能障碍、血小板减少、未予控制的严重高血压等。大部分属相对禁忌证。

（1）低分子量肝素

是短链的普通肝素，对于Ⅱa因子无作用，抑制Ⅹa因子活性，其皮下注射吸收良好、生物利用度超过90%、半衰期长、出血风险低，无需常规检测凝血指标，因此使用方便，目前基本取代普通肝素。严重肾功能不全者，推荐使用普通肝素，不适用低分子量肝素。其剂量必须根据体重来计算（表4）。低分肝素皮下注射至少5天，在INR连续2天达标后可以停用。

表4 各种低分子量肝素的具体用法

注：q.d.为每天1次，b.i.d.为每天2次。

（2）普通肝素

予2 000~5 000IU或按80IU/kg静脉注射，继而以18IU/（kg•h）持续静脉滴注。在最初24小时内每4~6小时检测APTT，并根据APTT调整剂量，APTT目标值为正常值的1.5~2.5倍。达标后每天检测APTT 1次，务求达标，否则将严重影响疗效。肝素剂量调整（表5）。肝素亦可用皮下注射方式给药。一般先予静脉注射负荷量2 000~5 000IU，然后按250IU/kg剂量每12小时皮下注射1次。调节注射剂量使注射后6~8小时的APTT达到治疗水平。

表5 根据APTT监测结果调整静脉肝素剂量的方法

（3）华法林

是应用最为广泛的维生素K拮抗剂，也是标准抗凝药物，可长期使用。其通过抑制肝脏环氧化酶，使无活性氧化型维生素K不能成为有活性的还原型，从而干扰维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化，使这些因子停留于无活性的前体阶段而达到抗凝目的。由于华法林对已活化的凝血因子无效，且起效缓慢，在初始抗凝的3~5天内可能会产生促凝效应，因此急性期抗凝需要和肝素类药物重叠使用，在INR达标后才可单独使用。有条件时应该检测华法林耐药基因，以指导剂量使用。首剂3~5mg口服，维持量根据INR值调整，治疗目标INR维持在2~3。

（4）新型口服抗凝药（new oral anticoagulants，NOACs）

和华法林相比，NOACs的药代动力学特性更稳定，受药物、食物等因素影响相对小一些，而且起效与失效速度快，剂量治疗窗宽，不需要密切监测凝血功能来调整剂量，使用更为方便。欧洲药品管理局（EMA）批准了利伐沙班、阿哌沙班及达比加群酯用于VTE的防治，但美国食品药品管理局（FDA）仅批准了前两种药（表6），我国FDA也已经批准治疗的适应证。

表6 新型口服抗凝药的特点

从华法林向NOACs过渡，需充分考虑不同NOACs的药代动力学和药效动力学特点。当INR小于2时，即可直接开始应用NOACs；若INR大于2.5，则需待INR降至2.5（降至2.0更佳）以下再考虑开始使用NOACs。此外，使用普通肝素或低分子量肝素抗凝患者可直接过渡到NOACs抗凝，但NOACs向华法林过渡时，二者需重叠应用直至INR达到目标值才能停NOACs，一般需5~10天。特别注意的是，对消化道出血风险高的患者，NOACs较其他抗凝药大出血风险高。

（5）抗凝出血

抗凝治疗最主要的风险就是出血，多发生在治疗的第1个月。与出血有关的危险因素有高龄（特别是>75岁）、出血史或贫血、活动性肿瘤、脑出血或脑梗死史、慢性肾脏或肝脏疾病、抗血小板治疗、非甾体抗炎药（尽可能避免）、其他急慢性疾病。

肝素引起的出血可用鱼精蛋白解救，华法林引起的可用维生素K拮抗。达比加群酯的解救药是艾达司珠单抗（idarucizumab）。Ⅹa因子拮抗剂的解救药andexanet alfa目前已经获得美国FDA批准，其是一种活性的重组Ⅹa因子，商品名为Andexxa，2019年刚刚发表的研究结果显示，Andexxa可迅速而显著地逆转抗Ⅹa因子的活性，与基线相比，利伐沙班抗因子Ⅹa活性的中位数下降了97%，而阿哌沙班活性则下降了92%。

2.溶栓治疗

溶栓治疗可以迅速溶解新鲜血栓，缓解肺动脉高压和右心功能不全。主要适应证是血流动力学不稳定的高危肺栓塞。对于中危肺栓塞需权衡利弊，如果小于70岁、严重低氧血症、新鲜血栓较多或形成时间少于2周，可以考虑，如果是慢性血栓栓塞性肺动脉高压则应该尽量不要溶栓。有心房或心室内血栓，应谨慎溶栓。溶栓最大的风险是致命性出血，包括脑出血、消化道出血、大咯血或眼底出血。脑血管意外患者容易合并肺栓塞，做出溶栓决定时应特别慎重。外科术后患者溶栓的风险也很大，但骨科关节手术的出血风险虽然较大，但是不易致命。肿瘤患者术后溶栓致命性出血风险也不低，主要与潜在的肿瘤转移有关，可能会出现意料之外的脑出血或消化道大出血。外周静脉溶栓即可，不推荐导管溶栓。溶栓需签署知情同意书。目前推荐2小时方案，常用药物为尿激酶每公斤体重2万单位，国人使用r-tPA 50mg一般即可。

3.恶性肿瘤合并肺栓塞

恶性肿瘤是VTE的高危因素之一，肿瘤越晚期，VTE风险越大，大约1/4的肺栓塞患者合并恶性肿瘤。肺栓塞有时是肿瘤的临床表现之一。肿瘤患者经常是在行肺部增强CT时意外发现肺栓塞。国内外指南推荐，初始3个月首选低分子量肝素治疗，因为和华法林相比，复发率降低一半，而且低分子量肝素可能还抑制肿瘤细胞的增殖。NOACs的价值尚未完全确定，目前优先于华法林，但是消化系统肿瘤时需注意出血风险。肿瘤得到有效治疗，肺栓塞的抗凝治疗效果就会更有效。

4.孕产妇合并肺栓塞

孕产妇是VTE的高危人群，由于CT辐射问题，即时确诊和避免不必要的放射线暴露值得仔细权衡。孕产妇合并肺栓塞时多数达到危重孕产妇标准，应该遵循国家有关规范和流程。妊娠期间不建议使用华法林抗凝，建议低分子量肝素长期治疗。哺乳期可以使用华法林抗凝，因其不通过乳汁代谢。孕产妇溶栓治疗时应该谨慎，密切注意出血风险的评估和监测，特别是产后大出血。