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已收藏英文名称 ：pulmonary alveolar proteinosis
肺泡蛋白沉着症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是病因未明的罕见慢性肺部疾病。1958年由Samuel H.Rosen等提出，特征为肺泡和终末细支气管内有大量磷脂蛋白样物质沉积的肺部弥漫性疾病。
PAP分为3类，①先天性PAP：很少见，约5%，常由SFTPB、SFTPC、ABCA3或Nkx2.1基因突变引起，好发于婴幼儿，为常染色体隐性遗传；②自发性PAP：成年人常见类型，约90%，发病率为（4~40）/100万，无家族史，很少伴其他系统自身免疫性疾病；③继发性PAP：5%~10%，常继发于矿物和化学物质吸入、特殊病原体感染、肿瘤及其他导致免疫功能缺陷疾病及器官移植患者
目前未明，可能由于肺泡表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）生成与清除异常，致其在肺泡腔内沉积。PS生成异常很罕见，主要见于婴幼儿。清除异常主要与肺泡巨噬细胞（alveolar macrophage，AM）功能失常有关。
粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）在AM成熟过程中起到重要作用，肺泡内GM-CSF缺乏导致AM功能缺陷，造成PS清除减少，沉积于肺泡腔，导致PAP发生。其中，部分先天性PAP为基因突变导致GM-CSF无法发挥作用，引发PAP。而自发性PAP以抗GM-CSF抗体增多为特征，GM-CSF减少。继发性于肿瘤的PAP，目前认为是由肿瘤患者AM数量的减少或功能下降所致。亦有报道称，急性淋巴瘤患者体内GM-CSF受体减少导致PAP发生。
尸检显示肺有多发性淡黄或灰白色坚实结节，明显变硬，重量增加，肺切面有黄白色液体流出。肺实变与代偿性肺气肿并存。光镜下肺泡结构基本正常，肺泡、终末呼吸性细支气管腔内充满细颗粒状、无结构的过碘酸希夫（PAS）染色阳性的蛋白样物质。肺泡Ⅱ型细胞增生、肥大，AM呈泡沫状形状（图13-6-12-1）。电镜下见肺泡Ⅱ型细胞胞质内有特征性的呈同心圆排列的板层小体。
1.影像学检查
两肺均匀一致的病灶，可随体位变动而改变。早期为磨玻璃样影，渐为双肺对称弥漫性模糊细小结节阴影，下2/3肺野为主，由肺门向外扩散，常融合成片状。类似肺水肿表现，但无其他证据，病灶间有代偿性肺气肿或小透亮区，纵隔增宽。
胸部高分辨率CT（HRCT）表现为两肺斑片状阴影，有支气管充气征，边缘清晰、锐利，病灶与周围正常肺组织形成鲜明对照如“地图”状改变；有时呈磨玻璃样改变，小叶间隙和间隔不规则增厚，呈“铺路石”或“碎石路样”征象。磨玻璃影深浅与脂蛋白在肺泡内沉积量有关，大实变影罕见。
2.其他辅助检查
血常规轻度白细胞增高，50%以上血清LDH升高，血清表面活性剂蛋白A、B和D升高，且高低与疾病的严重程度相关。目前认为血IgG抗GM-CSF抗体是诊断PAP特异性和敏感性很好的检测指标，但与疾病严重程度、病程、其他生物标志物无明显关系。伴慢性缺氧者PaO2和SaO2下降，运动后加重。肺功能轻度限制性通气和弥散功能障碍。痰液检查见PAS染色阳性物质，假阴性率高。支气管肺泡灌洗液（BALF）见典型“牛奶样”或“米浆样”液体，放置20分钟后分层，含较高的磷脂和蛋白，光镜见大量无形碎片，间有巨大AM，含丰富细胞质，PAS染色阳性；电镜下见丰富的层状体和环绕的磷脂。
图1 肺泡蛋白沉着症病理
光镜下（A.低倍镜；B.高倍镜）肺泡结构基本正常，肺泡内充满细颗粒状、无结构的PAS染色阳性的蛋白样物质。
全肺支气管肺泡灌洗是缓解PAP有效的方法。全麻下经卡伦双腔管行一侧全肺灌洗，每次灌洗300~400ml生理盐水，反复灌洗至灌洗液清亮，总量15L生理盐水，1周后再灌洗对侧。不能耐受全麻或单侧肺通气的患者，以及病情较轻者，可经支气管镜灌洗治疗。目前认为当患者呼吸困难症状明显，静息时 PaO2<65mmHg，PA-aO2≥40mmHg，肺内分流率（Qs/Qt） >10%时，即有肺泡灌洗指征。85%的患者在肺泡灌洗后，症状、影像学及肺功能明显改善。
对于不能使用肺泡灌洗术治疗或使用后疗效不佳、病情复发的患者，可试用GM-CSF补充、利妥昔单抗、血浆置换术等方法治疗，但效果仍存在争议。GM-CSF补充治疗可吸入或皮下注射，吸入的效果优于皮下注射，具体剂量及周期无统一标准，多从5μg/（kg•d）开始，根据临床缓解情况进行增减。各种治疗无效时可以采取肺移植治疗，但术后复发性PAP亦有报道。
继发性PAP和先天性PAP对以上治疗反应均不佳，目前针对继发性PAP的骨髓移植及自体干细胞移植治疗的研究，以及先天性PAP的基因治疗研究较多，具体疗效有待证实。
