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已收藏英文名称 ：pulmonary lymphangioleiomyomatosis
肺淋巴管平滑肌瘤病（pulmonary lymphangioleiomymatosis，PLAM，LAM）是一种罕见的以双肺弥漫性囊性变为特征的多系统低度恶性肿瘤性疾病。绝大部分发生于育龄期妇女，主要侵犯肺组织，表现为支气管、小血管及淋巴管周围平滑肌细胞异常增生，肺组织出现广泛的囊性气腔改变。常合并肺外淋巴结肿大和中轴淋巴管平滑肌瘤、肾脏血管平滑肌脂肪瘤（AML）。临床上出现胸闷、活动后呼吸困难、痰血、反复发生自发性气胸、乳糜胸腹水等，晚期可合并肺心病、呼吸衰竭。
病因尚未十分明确，其发病跟以下几个环节有关。
1.TSC基因
LAM的发病与结节性硬化症（tuberous sclerosis，TSC）关系密切。TSC是常染色体遗传性疾病，是由TSC-1、TSC-2基因突变所致。LAM可分为两种，发生于TSC患者的称为TSC-LAM，没有合并TSC的称为散发性 LAM（S-LAM）。TSC-LAM和S-LAM的发病均与TSC1或TSC2基因突变有关。TSC基因为抑癌基因，其所编码的TSC1/TSC2蛋白通过结合成功能性复合物，从而对下游信号发挥调节作用。LAM患者由TSC1或TSC2基因发生突变导致所编码的蛋白功能缺陷，引起哺乳类西罗莫司靶蛋白激酶mTOR通路持续活化，促使细胞的增殖、分化和黏附，导致细胞不适当的增殖、迁移和侵入。
2.雌激素作用
LAM绝大多数为育龄期妇女，且当怀孕、使用雌激素药物时，症状会加重，提示雌激素可能在LAM的发病中起着重要作用。在LAM组织中已被证实存在雌激素受体。
3.淋巴系统
LAM常累及淋巴系统，LAM组织中富含淋巴管。血管内皮生长因子（VEGF）-D为淋巴管生长因子，LAM患者血清VEGF-D水平较健康对照组显著升高。
本病罕见，绝大多数发生于育龄期女性，平均发病年龄为35岁。可以散发（S-LAM）或与遗传性结节性硬化症（TSCLAM）有关。S-LAM的平均患病率约每100万女性中4.9人；成年女性TSC患者LAM的发病率为30%左右。
LAM肺显示弥漫性肺间质病变，肺间质、支气管、血管和淋巴管周围未成熟的平滑肌异常增生，呼吸道阻塞，造成肺泡扩张，形成弥漫性囊性气腔；肺动脉平滑肌增生，管腔狭窄，肺动脉高压；肺淋巴管及胸导管阻塞、扩张。常合并肺外淋巴结肿大和中轴淋巴管平滑肌瘤、肾脏血管平滑肌脂肪瘤。免疫组化显示，抗平滑肌肌动蛋白抗体（SMA）阳性及抗黑色素瘤特异性抗体（HMB45）阳性；大部分LAM细胞有雌激素或孕激素受体表达。
（一）影像学改变
早期胸部X线片可无异常表现；晚期表现为两肺弥漫分布网状结节影、囊性变及肺气肿改变等。胸部HRCT早期即可出现特征性改变，表现为弥漫性分布、大小不一的薄壁囊性气腔，大部分囊壁<2cm，周围为正常肺组织，囊腔直径从几毫米到几厘米大小不等（图1）。有乳糜胸腔积液者可见胸腔积液。常可见纵隔及肺门淋巴结肿大。晚期CT显示双肺弥漫性间质纤维化及蜂窝状改变，小囊泡融合成大囊泡。多数LAM合并肾脏血管平滑肌脂肪瘤（AML），腹部CT可发现肾脏实质性肿块，可见后腹膜、盆腔淋巴结肿大。
图1 胸部CT示两肺弥漫分布囊泡改变，伴两侧少量胸腔积液
（二）肺功能改变
早期可无异常改变。大多为阻塞性通气功能障碍及弥散障碍，低氧血症，表现为肺总量增高、残气量及残/总百分比增高、第1秒用力呼气量（FEV1）下降，CO弥散量（DLCO）降低，少数为限制性或混合性通气功能障碍。肺功能的下降呈进行性加重。DLCO早期即可出现异常。
（三）组织活检病理学检查
可通过经支气管镜肺活检（TBLB）、经胸腔镜肺活检及开胸肺活检取得肺组织标本。LAM患者既往肾脏、盆腔等手术标本的病理复核，对病理诊断亦有很大意义。
（四）VEGF-D检测
VEGF-D是VEGF家族的成员，被称为淋巴管生成因子，LAM患者血清VEGF-D异常升高，大于800pg/ml有助于诊断LAM。
（五）心肺运动试验和6分钟步行距离
心肺运动试验表现为患者运动能力下降、最大氧摄取（VO2max）和呼吸储备减弱。6分钟步行试验（6MWT）可评价患者的运动能力。两者有助于评估病情严重度及判断预后。
（一）mTOR抑制剂
由于TSC1/TSC2基因突变，导致mTOR通路持续活化。mTOR抑制剂可抑制mTOR通路活化。国外多项研究结果证实了mTOR抑制剂西罗莫司治疗LAM的有效性。mTOR抑制剂（西罗莫司、依维莫司）目前被认为是治疗LAM的首选药物，西罗莫司已在多国获批治疗LAM的临床适应证，并被国际LAM临床指南及国内专家共识推荐用于临床治疗LAM。其作用主要在稳定肺功能、改善生活质量、减少乳糜胸腹水、减少肾AML的体积及降低血清VEGF-D。西罗莫司的成人常用剂量为1~2mg/d，需要通过监测西罗莫司的全血药物谷浓度、治疗反应和不良反应调整用药剂量。
（二）其他治疗及建议
1.有呼吸困难症状者吸入支气管扩张剂改善症状。
2.发生气胸时给予相应的抽气治疗或胸腔切开闭式引流；反复气胸者建议行胸腔镜下胸膜固定术。
3.乳糜胸腹水者，建议用低脂或无脂饮食，或用中链脂肪酸替代。
4.低氧血症者建议家庭氧疗。
5.避免使用雌激素类药物或食物。
6.妊娠会使病情加重和出现并发症的风险增加，是否妊娠需要个体化评估和考虑。
7.伴肾血管平滑肌脂肪瘤时，应根据情况选择观察、采用西罗莫司治疗或介入栓塞或保留肾单位的手术。
（三）肺移植术
晚期肺功能严重受损时，应评估是否可行肺移植手术。肺移植术应用于晚期LAM患者，5年成活率约65%。
（四）其他
抗雌激素治疗疗效不确切，目前不推荐抗雌激素治疗。国外尚有用金属蛋白酶抑制剂、多西环素、血管生成抑制剂（贝伐珠单抗）、羟氯喹、他汀类等治疗本病，但疗效并不确定。
