英文名称 ：pulmonary aspergillosis

肺曲霉病（pulmonary aspergillosis）可由多种曲霉引起，烟曲霉为主要致病原。烟曲霉常定植在上呼吸道，病人免疫力的高低对临床曲霉病的类型有明显的影响，如免疫力正常，可发生变应性支气管肺曲霉病和曲霉相关的过敏性肺炎，免疫力极度低下时，可致侵袭性肺曲霉病。曲霉属广泛存在于自然界，空气中到处有其孢子，在秋冬及阴雨季节，储藏的谷草霉变更多。吸入曲霉孢子不一定致病，如大量吸入可能引起急性气管-支气管炎或肺炎。曲霉的内毒素使组织坏死，病灶可为浸润性、实变、空洞、支气管炎或粟粒状弥漫性病变。

导致肺曲霉病的曲霉95%以上是烟曲霉，其次为黄曲霉。曲霉结构包括分生孢子头和足细胞，后者为转化的厚壁、膨化菌丝细胞。曲霉所产生的分生孢子随气流进入人体呼吸道后可以暂时黏附和寄居，如果吸入量大或人体免疫功能损害则萌发菌丝，引起发病。

（一）变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）

此型是机体对曲霉抗原的过敏反应，为Ⅰ型和Ⅲ型变态反应的联合作用。引起血清总IgE和曲霉特异性抗体升高及局部嗜酸性粒细胞、单核细胞大量浸润，导致呼吸道及其周围肺组织炎症反应，最终形成一系列病理改变。

病理特征除哮喘的组织学特征外，还包括：①支气管腔内黏液栓塞，嗜酸性粒细胞等炎症细胞浸润；②富含嗜酸性粒细胞的非干酪性肉芽肿，主要累及支气管和细支气管；③嗜酸性粒细胞性肺炎；④支气管扩张。有时病变肺组织中可见曲霉菌丝。

（二）侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）

主要发生于粒细胞缺乏和细胞免疫功能受损患者，如血液系统恶性肿瘤、造血干细胞移植或实体器官移植相关的免疫抑制患者等。吸入的分生孢子会遇到常驻吞噬细胞构成的固有防御，促成分生孢子的清除和继发炎症的产生。分生孢子萌发成菌丝后，被巨噬细胞识别，巨噬细胞分泌炎症介质，这些介质导致中性粒细胞募集和细胞免疫激活，发病风险和类型是多种细胞功能共同作用的结果。病理表现主要为急性坏死性出血性肺炎，炎性浸润、化脓，进而形成肉芽肿。菌丝在肺内增殖和侵入血管，导致坏死性血管炎，造成血栓或菌栓，引起咯血和血行播散，在脑、肝、肾、心脏等脏器产生曲霉感染。

（三）慢性肺曲霉病（chronic pulmonary aspergillosis，CPA）

可分为曲霉结节、曲霉球、慢性空洞性肺曲霉病、慢性纤维化肺曲霉病。亚急性IPA（旧称慢性坏死性肺曲霉病）多见于轻度免疫功能受损患者，慢性消耗性疾病、高龄、饮酒、营养不良、糖尿病、长期糖皮质激素治疗、放疗及肺部基础病。组织学检查能观察到菌丝侵入组织。曲霉球最常发生于已经存在的肺空洞内。曲霉入侵和植入空洞，属于腐物性寄生，仅伴轻微的组织侵犯。生长在空洞内的曲霉球由曲霉丝缠绕包裹而成，其引流和血供较差，好侵犯局部结构特别是血管，很少侵犯肺实质或经血管扩散。

临床上肺曲霉病可分五种类型：

1.侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis, IPA）

IPA是最常见的类型，肺组织破坏严重，治疗困难，病死率高。侵袭性肺曲霉病多为局限性肉芽肿或广泛化脓性肺炎，伴脓肿形成。病灶呈急性凝固性坏死，伴坏死性血管炎、血栓及霉栓，甚至累及胸膜。症状以干咳、胸痛常见，部分病人有咯血，病变广泛时出现气急和呼吸困难，甚至呼吸衰竭。X线胸片表现为以胸膜为基底的多发的楔形、结节、肿块阴影或空洞；有些病人典型的胸部CT表现早期为晕轮征（halo sign），即肺结节影（水肿或出血）周围环绕有低密度影（缺血），后期为新月体征（crescent sign）。部分病人可有中枢神经系统感染，出现中枢神经系统的症状和体征。

2.侵袭性气管支气管曲霉病（invasive tracheobronchial aspergillosis, ITBA）

ITBA病变主要局限于大气道，支气管镜检查可见气道壁假膜、溃疡、结节等。常见症状为频繁咳嗽、胸痛、发热和咯血。本病需经支气管镜确诊。

3.慢性坏死性肺曲霉病（chronic necrotizing pulmonary aspergillosis, CNPA）

CNPA亦称半侵袭性（semi-invasive）肺曲霉病，曲霉直接侵袭肺实质，是一种亚急性或非血管侵袭性病变。病人表现为肺部空洞性病变，长期呼吸道症状和血清抗曲霉属抗体阳性。未治疗病人1年生存率仅50%。

4.曲霉肿（aspergilloma）

曲霉肿又称曲菌球，常继发于支气管囊肿、支气管扩张、肺脓肿和肺结核空洞，系曲霉在慢性肺部疾病原有的空腔内繁殖、蓄积，与纤维蛋白、黏液及细胞碎屑凝聚成曲霉肿。曲霉肿一般不侵犯组织，但可发展成侵袭性肺曲霉病。可有刺激性咳嗽，常反复咯血，甚至发生威胁生命的大咯血。因为曲霉肿和支气管多不相通，故痰量不多，痰中亦难以发现曲霉。X线胸片或CT片显示在原有的慢性空洞内有一球型影，可随体位改变而在空腔内移动。

5.变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis, ABPA）

ABPA多由烟曲霉引起的气道高反应性疾病。对曲霉过敏者吸入大量孢子后，阻塞小支气管，引起短暂的肺不张和喘息的发作，亦可引起肺部反复游走性浸润。病人喘息、畏寒、发热、乏力、刺激性咳嗽、咳棕黄色脓痰，偶带血。痰中有大量嗜酸性粒细胞及曲霉丝，烟曲霉培养阳性。哮喘发作为其突出的临床表现，一般解痉平喘药难以奏效。外周血嗜酸性粒细胞增多，血清IgE>1000U/ml，曲霉速发型皮肤反应阳性，血清烟曲霉IgG抗体阳性，血清曲霉特异性IgE阳性。胸片或CT显示中央性支气管扩张（肺野内侧2/3的支气管）和一过性肺浸润，表现为上叶一过性实变或不张，磨玻璃阴影伴马赛克征，黏液嵌塞，可发生于双侧。

（一）影像学表现

1.ABPA

特征性影像学征象有：①同一部位反复出现或游走性片状浸润性阴影，若孢子阻塞支气管，可引起短暂性肺段或肺叶不张；②Y型条带状阴影（支气管黏液嵌塞），可以随时间而变化；③病变近端囊状圆形透光影（中央型支气管扩张）。过敏性外源性肺泡炎呈弥漫性毛玻璃状间质性病变，慢性期呈纤维化或伴蜂窝肺形成。根据胸部HRCT显示中心性支气管扩张或支气管黏液栓，分为支气管扩张型（ABPA-B）和血清型（ABPA-S）。

2.IPA

CT上典型表现早期（0~5天）为炎症阴影，周围呈现薄雾状渗出（晕影或称晕轮征，由病灶周围出血所致）；随后（5~10天）炎症病灶出现气腔实变，可见透气管充气征；再后（10~20天）可见病灶呈现半月形透光区（空气半月征肺栓塞和凝固性坏死），进一步可变为完整的坏死空洞。多为单发，亦可多发。病灶大小不一，分布无特异性。

3.CPA

胸部CT通常会发现1个或多个空洞，通常在上叶，其内可能有真菌球，也可能没有。单纯肺曲霉球是单个肺空洞内的一个真菌球，伴有空洞周围限制性炎症、胸膜增厚或纤维化，影像学保持稳定数月，而慢性空洞性肺曲霉病的空洞可能扩大或融合。慢性纤维化肺曲霉病的特征与慢性空洞性肺曲霉病类似，同时还有明显的纤维化。

（二）病原学和组织学检查

1.涂片镜检和培养

选取新鲜胸腔积液、支气管肺泡灌洗液或合格痰标本制成浮载片，显微镜下观察菌丝形态（典型形态为45°分支的有隔菌丝），同时接种沙堡琼脂培养基，分离和进一步鉴定菌种。

2.免疫学监测法

血清半乳甘露聚糖（GM）对中性粒细胞缺乏宿主的侵袭性曲霉感染敏感性和特异性均较高，有重要辅助诊断价值，采用0.5为临界值，对高危患者有早期诊断价值。在怀疑IPA的患者中，如血清GM阴性推荐检测BAL GM。大多数CPA患者都可出现血中曲霉IgG抗体阳性。

3.分子生物学方法

具有特异性和敏感性高、快速等优点，可用于血、支气管肺泡灌洗液、脑脊液和活检组织的检测。

4.组织学检查

经支气管或经皮肺活检标本送检，最有诊断价值的是见到典型曲霉菌丝。

侵袭性肺曲霉病、侵袭性气管支气管曲霉病和慢性坏死性肺曲霉病的治疗首选伏立康唑，首日剂量6mg/kg，随后4mg/kg，每12小时1次；病情好转后可转为口服，200mg每12小时1次。疗程至少6~12周。以往两性霉素B被视为治疗真菌的金标准，由于新的抗真菌药的出现，目前已不作为首选，但其具有价廉、疗效好的优点。首次宜从小剂量开始，每日0.1mg/kg溶于5%葡萄糖溶液中缓慢避光静脉滴注，逐日增加5~10mg，尽快尽可能给予最大耐受剂量[1~1.5mg/（kg•d）]，然后维持治疗。目前对疗程、总剂量还没有统一的意见，可根据病人病情的程度、对治疗的反应、基础疾病或免疫状态个体化给予。主要不良反应为畏寒、发热、心慌、腰痛及肝肾功能损害等。但用药过程中出现中度肾功能损害并非停药的指征。两性霉素B脂质复合体，其肾毒性较小，主要适合已有肾功能损害或用两性霉素B后出现肾毒性的病人，剂量5mg/（kg•d）。还可选用卡泊芬净和米卡芬净等棘白菌素类药物。

曲霉肿的治疗主要是预防威胁生命的大咯血，如条件许可应行手术治疗。支气管动脉栓塞可用于大咯血的治疗。支气管内和脓腔内注入抗真菌药或口服伊曲康唑可能有效。

急性ABPA的治疗首选糖皮质激素，开始可用泼尼松0.5mg/（kg•d），2周后改为隔日1次。慢性ABPA糖皮质激素剂量7.5~10mg/d。疗程根据情况决定，一般需3个月或更长。抗真菌治疗可选用伊曲康唑，200mg/d，口服，疗程大于16周。伏立康唑和泊沙康唑也有效。可酌情使用β₂受体激动剂或吸入糖皮质激素。