多发性内分泌腺瘤病(multiple endocrine neoplasia,MEN)是在同一个患者体内,同时或先后出现两个或两个以上的内分泌腺肿瘤或增生而产生的一种临床综合征,系常染色体显性遗传病,可呈家族性发病。

MEN-1 型的发病与位于 11 号染色体长臂(11q13)上的 MEN1 基因突变有关。 该基因含有10 个外显子,属抑瘤基因,编码一个由 610 个氨基酸组成的 menin 蛋白。 MEN-1 型的发生要求该位点两个等位基因均发生突变,患者通过遗传获得一个发生突变的等位基因,而肿瘤部位的细胞通过体细胞突变缺失了另一个等位基因。 抑瘤基因对细胞的生长、分化、死亡起着重要的调控作用,两个等位基因均发生突变,遂使细胞的生长失控,导致肿瘤的发生。 由上述特点可知,MEN-1 型在遗传方式上属常染色体显性遗传,而在肿瘤的发生机制上却是隐性的,需两个等位基因均发生突变。

MEN-2 型的发病与位于 10 号染色体长臂(10q11) 上的 RET 原癌基因突变有关。 几乎100% 的 MEN-2A 均因 RET 基因突变引起;95% 的 MEN-2B 有 RET 基因第 16 号外显子上的 918编码子突变。 这些 RET 基因突变可使胞外的一个保守的半胱氨酸突变为其他氨基酸,引起受体的二聚化,及其胞内部分酪氨酸残基自身磷酸化,从而激活酪氨酸激酶途径;而有些突变在不引起受体二聚化的情况下,亦能引起受体自身磷酸化,进而激活酪氨酸激酶途径。 RET 原癌基因一般仅在甲状腺 C 细胞、嗜铬细胞和甲状旁腺细胞中表达,故该基因突变一般仅引起上述细胞转化而发生肿瘤,受累内分泌腺体可同时或先后发病。

 主要分为 MEN-1、MEN-2 型及混合型,其中 MEN-2 又可分为 MEN-2A、MEN-2B 及家族性甲状腺髓样癌(FMTC)等亚型,各型的主要特点详见表 1。

表1 MEN 的主要临床特点

多发性内分泌腺瘤病 1 型,MEN1 型

MEN1 型,又称 Wermer 综合征,多在 30 ~ 50 岁发病,人群患病率为 2 ~ 20 / 100 000,男女患病率相等。 主要表现为甲状旁腺功能亢进症、胃肠胰肿瘤(胃泌素瘤和胰岛素瘤常见)和垂体前叶瘤(催乳素瘤常见)。 此外,还可有肾上腺皮质腺瘤、脂肪瘤和胸腺类癌等内分泌和非内分泌肿瘤。

多发性内分泌腺瘤病 2 型,MEN-2 型

MEN-2 型的人群患病率约为 1 / 35 000,男女患病比例相等。 主要病变为甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)、嗜铬细胞瘤( pheochromocytoma,PHEO)和原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism,PHPT)。 还可累及内分泌腺外器官/ 组织如肠、黏膜、角膜、骨骼等。 可分为以下 3 个亚型:

MEN-2A 

又称 Sipple 综合征。 各年龄层次均可发病,但多始于 5 ~ 25 岁。 其甲状腺髓样癌发病率几乎为 100% ,嗜铬细胞瘤约 50% ,原发性甲状旁腺功能亢进症为 10% ~ 20% 。

MEN-2B 

是在甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤的基础上伴有唇/ 舌黏膜或黏膜下多发性神经瘤、类马凡征面容/ 体形、巨结肠等。 几乎所有患者均存在甲状腺髓样癌,原发性甲状旁腺功能亢进症罕见。

FMTC 

是最轻型的 MEN-2,仅有甲状腺髓样癌而无 MEN-2 型其他特征

MEN-1 型中,甲状旁腺的病理改变为增生、腺瘤或腺癌。 其中,甲状旁腺主细胞增生是典型的病理改变,且为多发性,通常 4 个甲状旁腺均受累,呈多个腺瘤、增生或腺瘤样增生。 胰腺病变可呈胰岛细胞腺瘤或腺癌,常为多发性病变,极少数为增生。 在 MEN-1 型中,1 / 3 胰岛细胞瘤来自非 β 细胞,其中又以 δ 细胞为常见。 10% 的 MEN1 型患者可同时患有两种不同的胰腺肿瘤。 垂体前叶病变多为腺瘤,从组织学分类上,其肿瘤细胞可为嗜酸、嗜碱或嫌色细胞;从功能上分类,MEN1 型垂体肿瘤中约 60% 分泌催乳素(PRL),25% 分泌生长激素(GH),3% 分泌促肾上腺皮质激素,其余则为无功能性腺瘤。 肾上腺病变中,40% 为无症状性肾上腺皮质肿瘤,主要包括皮质腺瘤或增生,可为多个腺瘤或结节样增生。 有功能性腺瘤可分泌皮质醇或醛固酮。 甲状腺病变无明显规律,可有腺瘤、增生、甲状腺肿、甲状腺癌或慢性淋巴细胞性甲状腺炎等。

MEN-2 型中,甲状腺髓样癌起源于甲状腺滤泡旁 C 细胞,最早表现为 C 细胞增生,继之发展为结节样增生和(或)微小的甲状腺髓样癌,最后形成症状明显的甲状腺髓样癌。 其组织学变化为淀粉样蛋白沉着,主要特征为双侧及多中心病变。 肾上腺常见的病理改变为单个或多发性嗜铬细胞瘤伴有其余部分的髓质增生,恶性嗜铬细胞瘤可侵袭肾上腺包膜,但转移很少见。 甲状旁腺的病变可为增生或多发性腺瘤。

MEN-1 型

1. 生化检查

对具有上述一种或几种临床表现而又有明确家族史的患者,应作以下有关内分泌腺体功能的筛查:血和尿钙、磷含量及血 ALP、PTH 浓度等。 MEN 可有高钙血症和血浆 PTH水平增高。 可按胰岛素瘤的检查常规监测患者的空腹和饥饿时的血糖、胰岛素或 C 肽水平,必要时可作饥饿试验或进行葡萄糖耐量试验并同时测定血浆胰岛素浓度。 胃泌素瘤患者的血清胃泌素浓度和基础胃酸分泌量可明确诊断。 如能测定血浆胰高糖素、VIP、CT 和 PP 等有关激素水平,亦可有助于胰十二指肠肿瘤的诊断。

功能性垂体肿瘤的患者,可相应有血清催乳素、生长激素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、血和尿皮质醇水平等升高。 无功能性垂体肿瘤,肾上腺、甲状腺和性腺等有关激素水平可正常或低下。

如有甲状腺病变可测定甲状腺激素水平。 类癌者血或尿中 5-羟色胺(5-HT)、5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)、组织胺、前列腺素、缓激肽等类癌分泌释放或代谢产生的生物活性物质的含量可明显增多。

2. 肿瘤定位检查 

可行胸部、头颅蝶鞍、骨盆、四肢 X 线检查,消化道造影及内镜检查,甲状腺、甲状旁腺、胰腺、垂体和肾上腺等部位的 B 超、CT 或 MRI 可呈现腺瘤或增生的影像学改变。

MEN-2 型

甲状腺髓样癌血清降钙素值(基础和兴奋试验后水平)明显升高,血清组织胺酶活性增高。嗜铬细胞瘤患者血浆儿茶酚胺及代谢产物(甲氧基肾上腺素/ 甲氧基去甲肾上腺素)和 24 小时尿 VMA 增高。 影像学检查亦有助于诊断。 甲旁亢的生化检查和定位诊断与 MEN-1 型相同。

MEN 所累及的内分泌腺体的病变为腺瘤或增生,因此手术治疗是首选方案。

MEN-1 型患者具有多个内分泌腺体和(或)多发性病变的特点,治疗的顺序应取决于每种病变的严重程度。 如胰腺的内分泌肿瘤产生了危及生命的症状,原发性甲旁亢出现了高血钙危象,垂体瘤导致进行性视野缺损严重影响视力时,应尽早采取外科手术治疗。

MEN-2 型诊断后,在其多发的病变中,首先应考虑切除肾上腺嗜铬细胞瘤,其后迅速处理甲状腺髓样癌和甲状旁腺病变。 手术是甲状腺髓样癌首选的治疗方法,放射治疗适用于有局部症状或进行性病变已无法手术者,化学治疗一般疗效较差。