英文名称 ：familial male- limited precocious puberty

中文别名 ：LH受体基因活化突变

家族性男性限性性早熟（familial male-limited precocious puberty，FMPP）（OMIM：#176410），既往曾被称为睾酮毒血症（testotoxicosis），是编码黄体生成激素/绒毛膜促性腺激素受体基因（LHCGR）激活突变导致的一种罕见的外周性性早熟；1981年由Schedewie等最早报道，表现为常染色体显性方式遗传但仅男性成员受累的同性外周性性早熟。目前全球报道200余例。

正常情况下，垂体分泌的促黄体激素（luteinizing hormone，LH）与睾丸Leydig细胞上的LH受体结合，激活腺苷酸环化酶，促使睾酮的合成增加。FMPP患儿，LH受体不需与配体LH的结合，而呈持续性激活，导致细胞内的非LH依赖性的cAMP增加，Leydig细胞持续合成分泌睾酮，导致外周性性早熟。

（一）LH受体及LHCGR基因

人类的LH受体蛋白属于G蛋白偶联受体家族，由674个氨基酸残基组成蛋白分子骨架，分为细胞外N′端结构域、7个跨膜螺旋区和细胞内C′端结构域。LH受体因可同时与LH、HCG结合，因此也被称为LH/CG受体。LH/CG受体的编码基因为LHCGR，位于2p21，基因全长70kb，包括11个外显子和10个内含子。1~10号外显子编码细胞外部分（extracellular domain），11号外显子编码细胞外区域的小部分和跨膜区域。

（二）遗传机制

1993年Shenker等首次从8个家族的多名FMPP患者中检测到LHCGR基因突变（D578G），表达该突变的COS-7细胞在无激动剂存在的情况下，cAMP的合成显著增加，提示该病患者睾丸Leydig细胞的自发活性源于LH受体的自发性持续性激活。迄今，该病在全球报道不足200例，国内经基因确诊的报道仅6例。

FMPP是一种常染色体显性遗传性疾病，也有散发病例的报道；可母源性遗传，母无症状表现。

迄今，所有已知的LHCGR基因的激活性突变都是由单个碱基替换造成的错义突变，共有21种，分别是 S277I、L368P、A373V、M398T、L457R、I542L、D564G、D564V、A568V、M571I、A572V、I575L、T577I、D578Y、D578G、D578E、D578A、D578H、D578V、C581R、C617Y。在 11号外显子上第1624~1741核苷酸为LHCGR基因激活性点突变的热点区域，因此绝大部分突变发生在第5和第6个跨膜螺旋区或连接两者的胞浆环，其中最常见的突变是第6跨膜区第578位的天冬氨酸被甘氨酸代替（D578G），此突变最多见于美国的病例（占美国报道病例约90%），欧洲罕有此突变的报道。LHCGR基因的激活性点突变种类不多，而且不同的人种突变类型差异较大。提示，只有在特定的区域发生突变才有致病性。同时，由于突变可以传递多代，如D578G在一美国家庭至少传了9代，使同一突变型可在某一人群传播甚广。

1.下丘脑-垂体-睾丸轴   血睾酮水平升高，FSH、LH低下呈抑制水平，GnRH（a）激发试验显示外周性性早熟；继发中枢性性早熟时，GnRH-a激发试验显示HPGA发动。

2.肾上腺轴激素水平   血ACTH、皮质醇、DHEAS、P、17-OHP等。

3.血β-HCG、AFP水平。

4.辅助检查   骨龄提前；影像学检查，超声显示睾丸增大；肾上腺、肝胆胰脾正常；临床疑诊FMPP者，可行LHCGR基因DNA测序。

FMPP的治疗原则包括阻断雄激素效应-减轻雄性化；抑制雌激素合成-抑制骨骺成熟；继发CPP合并GnRH-a治疗；目标为改善临床症状，最终改善成年身高。

1.抗雄激素药物

（1）类固醇雄激素拮抗剂：

竞争细胞内雄激素受体位点；作为孕激素，直接抑制垂体LH产生，抑制睾酮合成。药物有醋酸环丙孕酮［醋酸色普 龙，cyproterone acetate，CPA，剂 量 50~100mg/d，或 70mg/（m²·d），分 2~3 次口服］、甲羟孕酮（Medroxyprogesterone，MPA，剂量 10~50mg/d，口服；或50~100mg，肌内注射，每2周注射1次）。临床观察显示，该类药除了使线性生长减速、骨龄抑制外，对成年身高改善不显著或仅对部分病例有效；同时因Cushing样副作用和肾上腺皮质功能减退相关的疲乏、无力等症状限制了其长期用药。

（2）单纯雄激素拮抗剂：

竞争细胞内雄激素受体位点，与雄激素受体结合而使其无有效的基因表达；竞争抑制下丘脑的负反馈抑制作用，引起继发性下丘脑GnRH及LH分泌增加、睾酮分泌增加。

比卡鲁胺（bicalutamide）雄激素亲和力是传统药物氟他胺的4倍，不良反应（腹泻、肝损）的发生率低于传统药物氟他胺；生物利用度不受食物、肾功能及年龄的影响，半衰期长，50mg每日一次口服，使用更方便。单用该药治疗FMPP未见报道。

（3）雄激素合成酶抑制剂：

酮康唑（ketoconazole）是咪唑类衍生物，属P450酶抑制剂，能抑制P450c17酶的活性，抑制17羟孕酮向雄烯二酮的转   化。 剂 量 200mg/d［10~20mg/（kg·d），分 2~3次口服］。因疗效微、不良反应显著（肝毒性、乳腺发育、肾上腺功能减退）限制了其应用。

（4）兼具雄激素合成酶抑制及雄激素受体拮抗效应的药物：

螺内酯（spironolactone）属P450酶抑制剂；对雄激素受体中等亲和力，其抗雄激素作用弱，因此需要较大剂量［2~5.7mg/（kg·d）或100mg/d］，多次服药方能起效。同时，螺内酯具有弱的拮抗醛固酮的作用，因此长期使用可出现轻度的利尿作用，可伴有代谢性酸中毒和高钾血症。单用螺内酯治疗FMPP少有报道。

2.芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AIS）

AIS能与芳香化酶结合，抑制芳香化酶的活性，从而阻止雄激素向雌激素的转化。由于FMPP患儿骨龄的加速源自睾酮在外周组织中的转化而来的雌二醇，芳香化酶抑制剂可有效的减少雌二醇的产生，进而减缓骨骼成熟和闭合，最终增加FMPP男童的成年身高。AIS分为2类：第一类为甾体类，为类固醇衍生物，多来源于雄烯二酮，与芳香化酶的催化部位，即氨基端的疏水区不可逆结合；第二类为非甾体类，是咪唑/三唑复合物或苯巴比妥类（如氨鲁米特）衍生物，能与芳香化酶的P450可逆结合。单用芳香化酶抑制剂改善成年身高有效，而经过多项的随机对照研究，证实第三代AIS（来曲唑或阿那曲唑）均可有效减缓骨龄进展，改善预测成年身高，而且临床耐受性较好。

3.抗雄激素药物联用芳香化酶抑制剂

临床治疗FMPP疗效肯定。

（1）螺内酯+睾内酯组合：

螺内酯 5.7mg/（kg·d）+ 睾内酯 40mg/（kg·d），不足之处在于作用较弱、需多次服药、易电解质紊乱。

（2）比卡鲁胺+来曲唑/阿那曲唑：

比卡鲁胺（50mg，q.d.）+ 来曲唑（2.5mg，q.d.）；或比卡鲁胺（50mg，q.d.）+ 阿那曲唑（2.5mg，q.d.）。

在美国已完成了联合应用比卡鲁胺和阿那曲唑治疗FMPP患儿的多中心Ⅱ期临床试验（n=14，观察期1年），结果提示可有效减慢生长速度且副作用少，最常见的副作用是男性乳房发育和乳房疼痛。比卡鲁胺的儿童长期应用的安全性还需更大样本和更长期的随访。

4.GnRH-a

继发CPP者联用GnRH-a治疗。

美国较大样本（n=28）长程观察研究显示，芳香化酶抑制剂+抗雄激素制剂，继发CPP联用GnRH-a，患者成年身高虽低于遗传靶身高，但在正常人群身高范围。

家族性男性限性性早熟是LHCGR基因激活性突变的常染色体显性遗传性疾病，是一种罕见的仅限于男性发病的外周性性早熟，可继发中枢性性早熟，患者多于年幼发病，随着第三代芳香化酶抑制剂在儿科应用的成熟，目前推荐的治疗方案是联用芳香化酶抑制剂和抗雄激素制剂，继发CPP加用GnRH-a。