英文名称 ：Graves disease

中文别名 ：毒性弥漫性甲状腺肿;Graves病;Basedow病;Parry病

格雷夫斯病，即Graves病（Graves disease），或称为Basedow病或Parry病，是一种自身免疫性疾病。由于多数患者同时有甲状腺毒症和甲状腺弥漫性肿大，故又称毒性弥漫性甲状腺肿（toxic diffuse goiter），可同时伴浸润性突眼和浸润性皮肤病变。

本病为一自身免疫性疾病，患者的B淋巴细胞产生TSH受体抗体（TSH receptor antibody，TRAb）与甲状腺滤泡细胞上的促甲状腺激素（TSH）受体特异性结合，其中一些抗体能模拟TSH的功能可以活化受体，刺激甲状腺的增长并产生过多的甲状腺激素。这些可以刺激甲状腺激素增多的抗体又称为甲状腺刺激免疫球蛋白（thyroid-stimulating immunoglobulins，TSI），是TRAb的一部分。还有一些TRAb称为TSH受体阻断抗体（TSHRBAb）或甲状腺刺激阻断抗体（TSBAb），该抗体不能活化腺苷酸环化酶，阻止TSH或TSAb与TSH受体的结合，使甲状腺萎缩，抑制甲状腺功能。另有一些TRAb存在于Graves病和桥本甲状腺炎的血清中，对受体无功能效应，称为中性TRAb。

产生TRAb的机制尚未完全阐明。目前认为有易感基因（确认的包括 HLA、CTLA4、PTPN22、CD40、IL2RA、FCRL3、TG、TSHR等基因）人群（女性更好发），在受到一些触发因子（如碘摄入过量、病毒或耶尔辛肠菌等感染、糖皮质激素治疗的撤药或应激、分娩、精神压力、辐射和胺碘酮、γ干扰素等药物应用等）的刺激下，甲状腺细胞表面特异的HLAⅡ类分子提呈TSH受体片段给T淋巴细胞，使B淋巴细胞在免疫耐受缺陷时形成TRAb。

（一）甲状腺

弥漫性肿大，血管丰富、扩张，腺滤泡上皮细胞增生，呈柱状，滤泡细胞壁皱褶增加呈乳头状突起伸向滤泡腔，高尔基器肥大，附近有许多囊泡，内质网增大增粗，核糖体丰富，线粒体数目增多。甲状腺组织中有弥漫性淋巴细胞浸润，甚至出现淋巴组织生发中心。

（二）眼球后组织

增生，常有脂肪浸润、眼外肌水肿增粗，肌纤维变性，纤维组织增多，黏多糖沉积与透明质酸增多沉积，淋巴细胞及浆细胞浸润。

（三）皮肤

黏液性水肿病变，皮肤光镜下可见黏蛋白样透明质酸沉积，伴多数带有颗粒的肥大细胞、吞噬细胞和成纤维细胞浸润；电镜下见大量微管形成伴糖蛋白及酸性糖胺聚糖（acid glucosamine glycan）沉积。

（四）其他

骨骼肌、心肌可有类似上述眼肌的改变，但较轻。久病者肝内可有脂肪浸润、灶状或弥漫性坏死、萎缩，门静脉周围纤维化，致肝硬化。可有骨质疏松。颈部、支气管及纵隔淋巴结增大较常见，尚有脾脏肿大等。

目前尚无有效的针对病因和发病机制的根治方案，对症治疗主要是控制高代谢症状，促进器官特异性自身免疫的消退。常用的治疗方法有三种：抗甲状腺药物、放射性核素碘和手术治疗。对治疗方法的选择取决于患病的不同时期和严重程度、患者所处的特殊时期和医师的经验。医师应该对患者进行全面评估，提出治疗建议供患者选择。

甲亢的治疗需要一个比较长的随访过程，因此在疾病的初次就诊及以后的随访中要求建立良好的医患关系，这样有助于解除患者精神紧张等对本病的不利因素，并在以后的治疗中保持良好的依从性。在治疗的初期，应注意休息和营养物质的补充。

下面对甲亢的各种治疗方法进行分述。

（一）药物治疗

1.抗甲状腺药物（antithyroid drugs，ATD）治疗

对于症状严重的患者，首先应该应用抗甲状腺药物抑制甲状腺激素的合成和释放，缓解症状。常用的抗甲状腺药物有丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）、甲巯咪唑（methimazole，tapazol，他巴唑） 和卡比马唑（carbimazole，甲亢平）。

抗甲状腺药物的主要作用是抑制甲状腺的过氧化物酶，抑制碘有机化和碘-酪氨酸偶联，从而抑制甲状腺激素的合成。两类药物对甲亢患者有一定的自身免疫抑制作用，包括降低甲状腺滤泡细胞HLAⅡ类抗原的表达，并且可以减少其前列腺素和细胞因子与氧自由基的释放继而减轻自身免疫反应；还对激活的Ts细胞有短暂的升高作用。但也有人认为这种轻度的自身免疫抑制作用主要是由于甲状腺激素合成减少而产生的。

丙硫氧嘧啶还有抑制周围组织1型脱碘酶（D1）、抑制T₄转为T₃的作用，在体内可以使T₃下降10%~20%。由于有丙硫氧嘧啶的肝细胞损害的原因致肝移植的报道，除了在妊娠前3个月、甲状腺危象、对甲巯咪唑治疗反应小且拒绝行放射碘或手术治疗的患者应考虑使用丙硫氧嘧啶外，其不作为一线用药。甲巯咪唑的作用较丙硫氧嘧啶强10倍并可以长时间存在于甲状腺中，前者可以单次给药，后者宜分次间隔给药，但是这两个药物都高度地聚集在甲状腺部位。甲巯咪唑有致胎儿畸形的作用，妊娠前3个月不应使用。

（1）适应证及禁忌证

抗甲状腺药物适用于：①预期药物治疗缓解可能比较大的患者，如病情较轻的女性、甲状腺体积较小、TRAb低滴度者；②老年患者有合并症时手术风险较大或预期寿命较短者；③既往颈部手术或外照射者；④无法行手术治疗者；⑤中到重度活动性眼病；⑥手术前准备或放射性¹³¹I治疗前后的辅助治疗。

抗甲状腺药物禁忌证为对抗甲状腺药物有严重毒副作用的患者。

（2）剂量和疗程：

常用甲巯咪唑则为30~40mg，可以单次或分2~3次服用；丙硫氧嘧啶的初始剂量为每日300~400mg，常分3次使用。某些特别严重、疗效较差、甲状腺增大明显的患者，可以增加剂量。

由于抗甲状腺药物主要是抑制甲状腺激素的合成而不是抑制其释放，因此只有在甲状腺储存的激素消耗完以后才能见到明显的临床效果。一般在服药2~3周后患者的心悸、烦躁、乏力等症状可以有所缓解，4~6周后代谢状态可以恢复正常，此为用药的“初始阶段”。不规则的服药、服用碘剂或进食含碘较多的食物、精神压力或感染等因素会影响治疗效果，应及时纠正。

当患者症状缓解、T₄和T₃尤其是s-TSH接近正常时，可以根据病情逐渐减少药物用量（减量阶段）。在减量过程中，每2~4周随访1次，每次减少甲巯咪唑5mg或者丙硫氧嘧啶50mg，不宜减量过快。每次随访时要监测患者的代谢状况及检测s-TSH和T₃、T₄水平，尽量维持甲状腺功能的正常和稳定。剂量的递减应根据症状体征及实验室检查的结果及时作出相应的调整，需2~3个月。如果减量后症状和T₃、T₄有所反跳，则需要重新增加剂量并维持一段时间。很多患者只需要治疗剂量的1/3或更少就能维持正常的甲状腺功能。也可以在使用抗甲状腺药物的同时使用甲状腺素（L-thyroxine）来维持正常的甲状腺功能（维持阶段），抗甲状腺药物的治疗疗程一般为12~18个月，儿童建议治疗24~36个月，个别患者需要延长维持治疗疗程。

（3）药物不良反应

1）粒细胞减少：

这是最主要的毒性反应，甲巯咪唑较丙硫氧嘧啶更多见，尤其在治疗剂量较大时。见于0.2%~0.4%的用药者。由于Graves病本身也常合并白细胞减少，因此在治疗开始前应该进行白细胞及白细胞分类的仔细检测，根据白细胞的随访情况加以分析判断。国内外的指南并不推荐常规的白细胞检测，在我们的临床治疗过程中，经常有患者监测到白细胞减少而提前终止药物治疗，后来发生粒细胞缺乏的情况，因此临床上还是有人进行常规的白细胞检测，特别在治疗初期。如果在用药后白细胞出现逐步下降的趋势，一般在<3.0×10⁹/L应考虑停用抗甲状腺药物。但是白细胞降低在治疗的任何时候都可以出现，再三告知每位患者有关药物反应的表现更为重要。粒细胞减少的发生常常很突然，可以在用药后的1~2天内就发生。一旦有发热与咽喉疼痛等症状出现，必须立即停药就医，并做粒细胞检测。一旦发生粒细胞缺乏症，应立即停用抗甲状腺药物，同时应用广谱的抗生素，粒细胞集落刺激因子有助于白细胞的恢复。由于两类药物之间有交叉反应，出现粒细胞减少后不要换用另一种药物治疗。进一步治疗应选择其他治疗方法，如放射性¹³¹I治疗。

2）药疹：

多为轻型，仅见于2%~3%的用药者，极少出现严重的剥脱性皮炎。一般的药疹可以加用抗组胺药物，或改用其他类型的抗甲状腺药物，并密切观察。药疹严重时应立即停药并积极抗过敏治疗。

3）药物性肝炎：

部分患者在服用抗甲状腺药物后可以出现血清肝酶升高或胆汁淤积性黄疸，丙硫氧嘧啶有致肝细胞坏死需移植的报道，而甲巯咪唑引起胆汁淤积更常见。轻者可以加用保肝药物，严密观察下减量用药；也可以换用其他抗甲状腺药物。肝酶升高趋势明显或出现黄疸时即应停药，以免导致肝衰竭。用药前与用药期间的肝功能检查及密切临床随访是及早防治不良反应的重要手段。

4）其他：

非常少见的不良反应有关节疼痛、肌肉疼痛、神经炎、血小板减少、再生不良性贫血、脱发或头发色素改变、味觉丧失、淋巴结和涎腺肿大、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）阳性血管炎的狼疮样综合征等。某些反应可以在停药后消失。

2.其他辅助治疗药物

小部分Graves病患者可因为无法耐受抗甲状腺药物的毒性反应而不适合用此类药物，或因为妊娠或先期摄碘过多而不适用¹³¹I治疗，或由于合并其他疾病而有手术高风险时，可以考虑用下列药物：

（1）锂盐：

碳酸锂可以阻抑TRAb与配体的作用，从而抑制甲状腺激素的分泌，并不干扰放射性碘的聚集。对抗甲状腺药物和碘制剂过敏的患者可以每8小时1次地用300~400mg碳酸锂来暂时控制甲亢症状。但因其不良反应较明显，轻度中毒症状为胃肠道反应，还可以导致肾性尿崩症、精神抑制等，故临床较少应用。

（2）碘及含碘物：

极少用于单独治疗，此类药物可以抑制过氧化物酶的活性，减少了酪氨酸的有机化，抑制甲状腺内激素的合成；超生理剂量的碘能抑制甲状腺滤泡内溶酶体的释放，抑制了甲状腺激素从甲状腺球蛋白上的水解和滤泡中甲状腺激素的释放，从而减低血液循环中甲状腺激素的水平（急性Wolff-Chaikoff效应）。这种短暂的减少甲状腺激素的作用对于长期的甲状腺毒症治疗并无裨益，只用于甲亢危象或危象前期、严重的甲亢性心脏病或外科的紧急需要时，需与抗甲状腺药物联用。

（3）过氯酸钾：

具有过氯酸离子（），可以竞争性地抑制甲状腺的碘转运。剂量每天限于1g，短时间使用可以避免其严重的毒性作用，如骨髓再生障碍和胃溃疡。此药尤其对碘甲亢有效，如使用胺碘酮（amiodarone）治疗心律失常的患者出现的“碘甲亢”。造血功能不良者与胃溃疡患者禁用。用药期间应密切随访，仔细监测血象。

3.β受体阻滞剂

β受体阻滞剂可以迅速阻断儿茶酚胺的作用，改善甲亢患者的心悸、烦躁、多汗、手抖等交感神经系统兴奋的症状，普萘洛尔（心得安）还能减少T₄向T₃转换。因此常常作为辅助治疗的药物或应用于术前准备，尤其是应用在较严重的甲亢或心悸等症状较重的患者中。常用普萘洛尔，每天30~60mg（分3~4次），但哮喘或严重心衰及有低血糖倾向者禁用。

（二）手术

手术是治疗甲亢较为古老的方法。甲状腺次全切除术治疗Graves病可以减少本病的复发。由于甲状腺次全切除术后仍然有2%左右的复发率，国外常行甲状腺全切除或近全切除术。

1.适应证和禁忌证

（1）手术治疗的适应证：

①药物治疗疗效不佳，或者有明显毒性反应，或者药物治疗后复发的，甲状腺较大且不适合放射性¹³¹I治疗的患者；②甲状腺显著肿大（>80g），对邻近器官有压迫症状者；③结节性甲状腺肿伴功能亢进者；④胸骨后甲状腺肿伴亢进；⑤伴有甲状腺结节不能除外恶性病变者；⑥中至重度活动性突眼者。

（2）手术禁忌证：

①曾进行过甲状腺手术者；②伴有严重的心、肺等重要器官疾病不能耐受手术者；③妊娠期妇女尤其是妊娠中晚期的妇女，因麻醉和手术本身可能导致早产。

2.术前准备

术前应先用抗甲状腺药物控制患者的代谢状态，手术前甲状腺功能应接近正常，静息心率控制在90次/min以下，这样可以显著地降低手术的死亡率。抗甲状腺药物可以控制患者的代谢状态，但是对甲状腺腺体的肿大和充血没有作用。应用复方碘制剂可以减少甲状腺的过度充血状态，抑制滤泡细胞膨胀，减少术中和术后的出血。加用复方碘溶液，每天3次，每次3~5滴，4~5天增至每次10滴，每天3次，连续2周。复方碘溶液必须在应用抗甲状腺药物、甲状腺功能正常的基础上使用，否则可能加重病情。与此同时，可以视具体情况使用普萘洛尔2~3周，以进一步消除甲状腺激素的效应及降低T₃水平，保证手术的安全性。

3.手术并发症

手术并发症的发生率与术前准备是否得当及手术的熟练程度有关，常见的并发症有：①术后出血，应警惕其在短时间内引发窒息的可能，一旦发生，需要立即进行引流并止血；②喉返神经受损，单侧的喉返神经受损引起的吞咽困难可能逐步恢复，患者以后可以有声音嘶哑的并发症，如果是双侧的喉返神经受损，则可能造成气道的堵塞而需要急性气管切开，预后则视损伤的恢复情况而定；③甲状旁腺的损伤或切除，会引起暂时性或永久性的甲旁减；④甲状腺功能减退。

（三）放射性碘治疗

放射性¹³¹I治疗在不少国家已作为Graves病的首选治疗，与甲亢的手术治疗一样，放射性¹³¹I治疗也是破坏了部分的甲状腺。

1.原理

甲状腺是唯一的具有高选择性聚¹³¹I功能的器官。¹³¹I衰变时产生的射线中，99%为β射线。其辐射可使大部分甲状腺滤泡上皮细胞遭受破坏，甲状腺激素因此而减少，甲状腺高功能得到控制。

2.适应证和禁忌证

很多医师及患者对放射性碘治疗有顾虑。近半个世纪的国内外放射性¹³¹I治疗的经验已经证实，成人¹³¹I治疗不会增加甲状腺肿瘤、白血病等恶性肿瘤的发生率，接受治疗的患者的后代也没有发现基因缺陷的发生率增加。所以其临床适应证已经有所放宽。目前比较认同的适应证有：①计划6个月后妊娠的女性；②老年患者；③手术风险较高者；④既往曾行颈部手术治疗或颈部外照射治疗者；⑤无法行甲状腺大部分切除术或有抗甲状腺药物使用禁忌者。在某些特殊情况下¹³¹I可应用于儿童，青少年和儿童甲亢，用ATD治疗失败、拒绝手术或有手术禁忌证者。¹³¹I治疗在很小的儿童（<5岁）中应避免。¹³¹I剂量经计算所得<10mCi可应用于5~10岁儿童。在大于10岁儿童，若每克甲状腺接受的放射活度>150μCi，可接受¹³¹I治疗。禁忌证：妊娠（或计划4~6个月内妊娠）和哺乳期妇女；合并或怀疑甲状腺癌患者。由于担心儿童甲状腺癌的潜在风险，对于儿童，还是尽可能避免¹³¹I治疗。

3.治疗方法和剂量

可以根据甲状腺的大小、临床估测及其摄¹³¹I率等来计算放射性¹³¹I的剂量，但是由于个体差异，此种计算的方法并没有减少治疗后甲减或甲亢的发生率。因此，现在临床较多是根据触诊法及甲状腺显像或超声测定来进行估测，给予5~15mCi的固定剂量，称为适度剂量法。该法疗效确切，迟发性甲减易于处理，我国多数医院使用该方法，缺点是甲减的发生和进展隐匿，需长期随访。国外推荐使用甲状腺20mCi消融剂量的¹³¹I治疗的医师逐渐增加，该方法的特点是将甲状腺毒症持续时间降至最短，复发风险极低，早期甲减开始长期的甲状腺激素替代治疗。

4. ¹³¹I治疗前后的用药

在放射性¹³¹I治疗前，应以抗甲状腺药物及普萘洛尔治疗4~8周，以迅速减少甲状腺激素的分泌及降低其效应，待临床症状缓解后再予以治疗，从而减少放射性¹³¹I治疗后可能发生的甲亢危象。须在治疗前3~5天停药，停用碘剂和含碘药物及食物需达到7天。对于重度的甲亢患者，如静息心率达到120次/min，伴有T₃、T₄水平的显著升高，因服¹³¹I后有一过性的甲状腺激素升高，故视情况可在用¹³¹I治疗后一周继续予抗甲状腺药物治疗。

5.疗效和并发症

¹³¹I治疗甲亢的疗效可达90%以上。由于放射性甲状腺炎导致的甲状腺激素释放增多，因此在治疗的第一周至1~2个月可能出现甲状腺毒症症状加重的表现，随后症状逐渐减轻。部分患者见效较缓慢，甚至在治疗后6个月症状才趋于好转。少数患者需要第二次治疗，其中又有极少患者需要多次治疗。重复治疗至少要间隔6个月以上。治疗后症状未完全消失者，需要延长观察期以确定其最终疗效。治疗后仅有轻度甲亢症状的患者，可辅以小剂量的抗甲状腺药物治疗，常有满意的疗效。

远期并发症中最常见的是甲状腺功能减退。

女性患者应在治疗前48小时内行妊娠试验排除妊娠，哺乳者停止哺乳。治疗后4~6个月明确了甲状腺功能正常、平稳才开始受孕（在甲状腺成功消融并行充分地甲状腺激素替代治疗后），对于男性患者则3~4个月后经过精子产生的循环后才考虑生育。然而在患者（不分性别）甲状腺功能正常后，生育能力和其后代的先天异常与正常人群并无明显差异。

上述三种治疗方法在不同的情况下均能有效地控制甲亢，在临床工作中，应根据患者的具体情况进行综合分析，向患者推荐最合适的治疗方案。