英文名称 ：primary aldosteronism

中文别名 ：原醛症

原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism，PA）简称原醛症，指肾上腺皮质分泌过量醛固酮，导致体内潴钠排钾，血容量增多，肾素-血管紧张素系统活性受抑。临床主要表现为高血压和或低血钾。国外报道在1、2、3级高血压患者中原醛症患病率分别为1.99%、8.02%和13.2%，而在难治性高血压患者中，其患病率高达17%~23%。国内2010年首次报道在难治性高血压患者中其患病率为7.1%，2019年国内报道在社区人群新诊断高血压原醛症的发病率为4%~7%。原醛症强调早期筛查早期诊治，一是同样的高血压水平原醛症比原发性高血压其心脑血管和肾脏等高血压靶器官损害更严重，另外原醛症部分是可治愈的高血压，发现越早疗效越好，明确诊断后使用特异的盐皮质激素受体拮抗剂较常规降压药疗效更佳。

原醛症可分为下面6种类型。

（一）醛固酮腺瘤（aldosterone producing adenoma，APA）

由Conn医生在1955年首先报道，故又称Conn综合征，占原醛症的35%，以单一腺瘤多见，双侧或多发性腺瘤仅占其中的10%，一侧腺瘤合并另一侧增生则罕见。醛固酮腺瘤患者其生化异常和临床症状较其他类型原醛症明显，多为ACTH反应性腺瘤，其醛固酮浓度与ACTH昼夜节律平行，少数可为肾素反应型腺瘤。

（二）特发性醛固酮增多症（idiopathic hyper-aldosterenism，IHA）

近年来发现IHA占PA的比例增加，由原来的15%~40%上升至60%左右。特发性醛固酮增多症患者其低血钾发生比例较低，对肾素-血管紧张素的反应增强，故直立位时血肾素的轻微升高可使醛固酮分泌增多，表现为立卧位试验阳性。

（三）原发性肾上腺增生（primary adrenal hyperplasia，PAH）

此型仅占原醛症的2%，其特点为单侧肾上腺结节样增生，手术治疗效果良好，近年来随着肾上腺静脉插管（adrenal venous sample）采血的开展，比例有所增加。其临床表现（高血压、低血钾、血醛固酮水平、左心室肥厚等）介于醛固酮腺瘤和特发性醛固酮增多症之间。

（四）家族性醛固酮增多症（familial hyperaldosteronism，FH）

家族性醛固酮增多症可分为三型。

Ⅰ型为糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症（glucocorticoidremediable aldosteronism，GRA），又称ACTH依赖性醛固酮增多症。1966年由Sutherland首次报道，肾上腺皮质呈大、小结节性增生，但亦可为皮质腺瘤。多为常染色体显性遗传性疾病，发病机制为第8号染色体11β-羟化酶基因和醛固酮合成酶基因形成一融合基因，编码的蛋白质具有醛固酮合成酶的活性。正常醛固酮合成酶在肾上腺皮质球状带表达，而11β-羟化酶在束状带异位表达，并受ACTH调控，表现为给予小剂量（0.5~1.5mg/d）地塞米松，血醛固酮水平可降低，并受ACTH调控，所以患者醛固酮分泌可被糖皮质激素抑制。

家族性醛固酮增多症Ⅱ型（familial hyperaldosteronismⅡ，FH-Ⅱ），为常染色体显性遗传，高醛固酮血症不能被地塞米松抑制，其基因学检查无融合基因。其分子遗传机制不清，最新基因关联研究提示与染色体7p22区域有关。凡同一家系中出现两个以上确诊的原醛症患者，除外其他家族性原醛症，需考虑该诊断。

家族性醛固酮增多症Ⅲ型即FHⅢ，是2008年被发现的家族性醛固酮增多症类型，它由编码内向整流钾离子通道Kir3.4的基因（KCNJ5）突变导致，其具体涉及的突变位点为G151E或G151R。该基因突变导致Kir3.4的选择性丧失，钠电导增加，肾上腺皮质球状带细胞去极化，电压激活Ca²⁺通道激活，Ca²⁺内流增加，胞内钙离子信号通路过度激活，导致醛固酮持续高合成及肾上腺增生。

（五）分泌醛固酮的肾上腺皮质癌（aldosterone-producing adrenocortical carcinoma）

此型少见，不到原醛症的1%，肾上腺癌仅有2.5%的肿瘤分泌醛固酮。临床表现为符合肾上腺皮质癌特点（参见本篇第四章第二节“八、肾上腺意外瘤”）和原醛症。病理学上诊断依赖于是否有肿瘤的远处转移证据。

（六）异位分泌醛固酮的瘤或癌（ectopic aldosteroneproducing adenoma or carcinoma）

极少见，可发生于肾内的肾上腺残余肿瘤或卵巢肿瘤，也见于其他生殖胚胎肿瘤。

1.腺瘤

单一腺瘤（醛固酮腺瘤）最多见，腺瘤体积小，直径多介于1~2cm，少有超过3cm者，包膜完整，切面呈橘黄色，镜下示肿瘤由大透明细胞组成，在电镜下瘤细胞线粒体嵴呈小板状，显示球状带细胞特征。

2.增生

大多为球状带弥漫性增生，偶尔为局灶性增生，可含有小结节，显微镜下见大量透明细胞。ACTH依赖型中除小球带增生外，也可为束状带增生，而无肿瘤。

3.腺癌

较腺瘤为大，直径多在3cm以上，镜下癌细胞有时与腺瘤不易区别，两者均可有分裂型、血管与肿瘤包膜浸润，但癌中细胞多坏死，可见多形核与一个以上明显核小体，电镜下癌细胞常无胞膜。病理学上诊断依赖于是否有肿瘤远处转移的证据。

本症的主要临床表现是由大量醛固酮潴钠、排钾所引起的。钠的潴留导致细胞外液扩张，血容量增多，血管壁内及血液循环钠离子浓度增加，血压主要表现为舒张压升高为主；醛固酮还加强血管对去甲肾上腺素的反应，加重高血压，引起应激状态下收缩压明显升高。细胞外液扩张到一定程度后（一般体液增加2~4L，钠潴留约300mmol），引起体内排钠系统的反应，如心房受牵张而刺激心房钠尿肽（ANP）分泌增加，使钠、水潴留停止，出现所谓“脱逸”现象。

大量醛固酮引起尿路失钾，同时粪、汗、唾液中亦失钾，缺钾引起神经、肌肉、心脏及肾脏的功能障碍。细胞内大量钾离子丢失后，钠、氢离子进入细胞内引起细胞内酸中毒，细胞外液氢离子减少，血pH上升，呈碱血症。而在尿液中由于高醛固酮持续作用下Na⁺-K⁺交换加强而Na⁺-H⁺交换相对减弱，尿液可呈中性或微碱性。而一般常见的其他原因（如厌食、呕吐、腹泻等）引起体内缺钾时，肾远曲小管内Na⁺-K⁺交换减弱，Na⁺-H⁺交换占优势，尿液仍呈酸性。碱中毒时细胞外液游离钙减少，加上醛固酮促进尿镁排出，可使血镁降低，故可出现肢端麻木、手足搐搦。

因醛固酮分泌增多，钠潴留导致细胞外液与血容量增多，使肾入球小动脉内压上升而反馈抑制球旁细胞与致密斑细胞分泌肾素，故原醛症又称为低肾素性醛固酮增多症，与继发性醛固酮增多症中肾素分泌增多呈鲜明对比。

（一）血液生化改变

1.低血钾

部分患者血钾低于正常，一般在2~3mmol/L，严重者更低。腺瘤组低血钾往往呈持续性，而增生组可呈波动性，疾病早期血钾可正常。同时测定尿钾，有助于明确是否为肾性失钾。

2.血钠

一般在正常高限或略高于正常。

3.碱血症

血pH和CO₂结合力偏高，腺瘤组较增生组明显，提示代谢性碱中毒。

4.其他

血氯化物为正常低值或略低于正常。血钙、磷大多正常，有手足搐搦者游离钙常偏低，总钙多正常。血镁常轻度降低。由于失钾抑制胰岛素释放，约有半数可呈糖耐量减低。

（二）尿液检查

1.尿常规

尿pH呈中性或碱性，可示间歇性或持续性蛋白尿，尿比重偏低且较固定，常在1.010~1.015。并发肾盂肾炎者尿中可有白细胞。

2.尿钾

在普通饮食条件下，血钾低于正常（低于3.5mmol/L），但每日尿钾仍在25mmol以上，提示尿路失钾，为本症特征之一，或者血钾低于3.0mmol/L时24小时尿钾排泄大于20mmol。

3.尿钠

每日排出量较摄入量为少或接近平衡。

（三）醛固酮及其他类固醇测定

1.醛固酮

（1）尿醛固酮

大部分患者24小时尿醛固酮排出量高于正常。尿醛固酮受许多因素影响，波动性较大，24小时尿醛固酮水平是否用于原醛症的辅助诊断需要更多的临床证据。

（2）血浆醛固酮

本病患者血醛固酮可高于正常也可在正常范围，但受许多因素影响如低血钾、年龄等（详细的影响因素见本篇第二章第二节），既往多建议固定钠、钾平衡饮食（每日钠160mnol、钾60mmol）后测定，但因不方便目前较少使用，多数以血浆醛固酮/肾素浓度比值作为筛查原醛症的实验方法。

2.醛固酮前体

由于醛固酮生物合成加强，其前体如去氧皮质酮、皮质酮、18-羟皮质酮的血浓度升高，于腺瘤患者尤其明显。

3.24小时尿17-羟皮质类固醇及17-酮皮质类固醇

一般正常，除非有混合性皮质功能亢进者可提高，提示肾上腺癌肿可能。

（四）血浆醛固酮/肾素浓度比值

原醛症的诊断分为筛查试验、确诊试验和分型实验。

1.筛查试验

（1）筛查对象

高血压伴低血钾曾被认为是原醛症最典型的临床表现，但研究表明只有9%~37%的原醛症患者存在低钾血症，由于其敏感性和特异性较低，低钾血症已不能作为筛查原醛症的良好指标。2016年美国内分泌学会原醛症指南推荐对以下高危患者进行筛查：①持续性BP>160/100mmHg、难治性高血压（联合使用3种降压药物其中包括利尿剂2周以上BP仍大于140/90mmHg；联合使用4种及以上降压药物）；②高血压合并自发性或利尿剂所致的低钾血症；③高血压合并肾上腺意外瘤；④早发性高血压家族史或早发（小于40岁）脑血管意外家族史的高血压患者；⑤原醛症患者中存在高血压的一级亲属；⑥高血压合并阻塞性睡眠呼吸暂停。基于原醛症的高发病率和原醛症早期发现的价值及原醛症筛查的便利，来自妙佑医疗国际的Williams Young教授建议对每个高血压患者一生之中至少要有一次原醛症的筛查机会。

（2）筛查方法

目前采用血浆醛固酮/肾素浓度比值作为原醛症首选筛查指标。具体筛查方法和结果解读参见本篇第二章。需要指出，由于测定醛固酮和肾素的方法未标准规范化，期待进一步完善，对筛查结果的解读需要灵活结合疾病的病理生理机制进行解读，这也是原发性醛固酮诊治非常关键的一环。

2.确诊试验

包括钠输注试验、口服钠负荷试验、卡托普利试验及氟氢可的松抑制试验。

原醛症的治疗有手术和药物两种方法，治疗方案取决于原醛症的病因、患者治疗意愿、是否能耐受手术和患者对药物的反应。如确诊为单侧醛固酮腺瘤或单侧优势分泌醛固酮，考虑腺瘤多发则应行腹腔镜下单侧肾上腺手术切除而不是腺瘤切除。分泌醛固酮的肾上腺皮质癌应尽可能切除原发病灶和局部病灶。如患者不能手术或为双侧肾上腺增生，则用盐皮质激素受体拮抗剂治疗，螺内酯作为一线用药，而依普利酮作为选择用药。对GRA患者，推荐用小剂量肾上腺糖皮质激素治疗以纠正高血压和低血钾。其他药物如CCB、ACEI、ARB仅有在少数原醛症患者中使用的报告，一般认为它们可降血压，但无明显拮抗高醛固酮的作用，醛固酮合成酶抑制剂在将来可能会被使用。

（一）手术治疗

术前准备应纠正高血压和低血钾，可低钠饮食，口服补钾3~6g/d，口服螺内酯120~240mg/d，需用小剂量地塞米松抑制试验除外亚临床库欣综合征可能。术后第一天即可停用螺内酯，同时减少其他降压药剂量。静脉补液无须加入氯化钾，除非患者血钾<3.0mmol/L。术后1~2天应该测定血浆醛固酮水平明确有无生化缓解。由于对侧肾上腺抑制作用尚未解除，醛固酮可能会有相对分泌不足，术后每周1次监测血钾、血钠持续4周以防高钾低钠，应提高钠盐摄入，如有明显低醛固酮血症表现，需暂时服用氟氢可的松行替代治疗，极少部分患者切除肾上腺后在不补充糖皮质激素时会出现食欲缺乏、乏力症状，需考虑为腺瘤分泌皮质醇引起肾上腺皮质功能相对不足。对肾上腺腺瘤引起的原醛症患者术后高血压的根治率为30%~60%，术后持续高血压未缓解与以下因素有关：一级亲属有高血压病史、术前使用两种以上降压药物、肌酐水平升高，长高血压病程和可能合并原发性高血压。

（二）药物治疗

以盐皮质激素的特异性拮抗剂为主辅以其他降压药物，但需考虑此类药物引起的不良反应及对血钾和肾功能的影响。特发性醛固酮增多症患者通常需要使用第二种降压药物，高容量是对盐皮质激素拮抗剂抵抗的主要原因，可适当辅以小剂量的噻嗪类利尿剂和髓袢利尿剂。使用盐皮质激素拮抗剂治疗原醛症，希望解除肾素抑制状态，有文献报道，使用盐皮质激素拮抗剂后肾素浓度小于1ng/（ml•h）组的心脑血管复合终点事件发生率要明显高于大于1ng/（ml•h）组。

1.螺内酯

螺内酯是一种醛固酮受体拮抗剂，起始治疗剂量为20mg/d，如病情需要，可逐渐增加至最大剂量100mg/d，小剂量螺内酯与其他降压药的联合治疗要优于大剂量的螺内酯治疗，表现为血压达标率类似而不良反应更少。开始服药后每周需监测血钾，根据血钾水平调整螺内酯剂量。螺内酯对雄激素和孕酮受体有部分拮抗作用，故长期应用可出现男子乳房发育、阳痿，女性月经失调、乳房胀感等副作用；为避免高钾血症的发生，肾功能不全 CKD 3期[GFR<60ml/（min•1.73m²）]患者慎用，肾功能不全4期及4期以上[GFR<30ml/（min•1.73m²）]禁止服用。

2.依普利酮

依普利酮是一种选择性醛固酮受体拮抗剂，不拮抗雄激素和孕激素受体，不导致严重的内分泌紊乱。依普利酮起始剂量为25mg/d，由于其半衰期短，建议一天给药2次。注意事项：肾功能不全 CKD 3期[GFR<60ml/（min•1.73m²）]患者慎用，肾功能不全4期及4期以上[GFR<30ml/（min•1.73m²）]禁止服用。

3.糖皮质激素

仅适合家族性醛固酮增多症Ⅰ型，地塞米松起始剂量为0.125~0.25mg/d；泼尼松起始剂量为2.5~5mg/d，两种药物均在睡前服用，建议使用最少剂量糖皮质激素使患者血压或血钾维持在正常范围，如血压控制不佳，可联合使用醛固酮受体拮抗剂。

4.其他降压药物

如阿米洛利、氨苯蝶啶作为保钾利尿剂，它们能缓解原醛症患者的高血压、低血钾症状，可辅助使用。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）可能对部分血管紧张素Ⅱ敏感的特发性醛固酮增多症有一定治疗效果，且有改善心脑血管重构的作用，应优先考虑，钙离子拮抗剂（CCB）降压作用较强，可联合使用。