英文名称 ：prolactinoma

泌乳素瘤（prolactinoma）是最常见的功能性垂体瘤（约占半数），也是病理性HPRL最主要的原因。NIH一项研究表明美国人口1/4有垂体微腺瘤，其中40%为PRL瘤。伴有临床症状的垂体瘤约为14/10万人。PRL瘤的大小与PRL分泌有关，通常肿瘤越大，PRL水平越高。PRL水平仅中等量增高（50～100ng/ml）的垂体瘤可能为PRL混合瘤，其内分泌症状不同于单克隆PRL瘤。随着血清PRL测定以及CT、MRI等高分辨率影像学检查的广泛使用，临床上微PRL瘤确诊率已大为提高。

PRL瘤的发病机制尚未完全阐明，除了PRF与PIF调节紊乱外，PRL分泌细胞本身功能缺陷及其影响因素尚待明确。临床和动物实验均已证实雌激素可促进PRL细胞增生及PRL的合成与分泌。正常女性妊娠后，随着雌激素水平升高，PRL细胞可增大、增生，垂体变大，PRL分泌增加，妊娠不仅使原有PRL瘤增大，而且也是PRL瘤形成的一个促发因素（据统计约10%PRL瘤发生于妊娠后）。至于口服避孕药（CCP），因其具有一定雌激素活性，可以引起高PRL血症。但研究表明口服避孕药，特别是低雌激素活性的CCP，与PRL瘤的发生并无关联；此外，PRL瘤细胞内在的缺陷也被证实：①鼠PRL瘤与人微PRL瘤分泌对溴隐亭及多巴胺的抑制作用有抵抗性；②大部分PRL瘤患者在手术后重复DA促效剂或拮抗剂或非特异的胰岛素低血糖刺激，其PRL分泌功能可以恢复正常，说明大部分PRL瘤患者的自主分泌源自内在缺陷，下丘脑调节功能紊乱呈继发性；③溴隐亭疗效与PRL瘤大小及原有PRL水平无关，一部分患者虽剂量加倍疗效仍不满意，说明这些患者对溴隐亭有抗性；④20世纪末PRL瘤DNA克隆分析表明，PRL瘤细胞为单克隆，瘤体周边细胞正常。肿瘤切除后，PRL即可降至正常。PRL瘤根据大小可分为微腺瘤（＜10mm），与大腺瘤（macroadenoma）（≥10mm），两者的生物学行为有明显差别。

本病多见于20～40岁青壮年，女性显著多于男性。女性患者以微腺瘤常见占2/3，大腺瘤为1/3，但绝经后女性患者以大腺瘤为主，男性患者几乎都是大腺瘤。PRL瘤经长期药物治疗可明显钙化。PRL瘤绝大多数为良性，PRL细胞癌极少见。

针对PRL瘤的高PRL分泌和占位性神经症状与腺垂体功能减退，可酌情使用DA激动剂治疗，并同时或择期进行手术切除或放射治疗，以改善临床症状，缩小乃至消除肿瘤，求得最佳效果。与大腺瘤不同，95%微腺瘤不会进行性生长，故抑制肿瘤生长不是治疗指征，微腺瘤治疗两大要点是针对不育以及恢复月经与消除溢乳。对于不育应首选溴隐亭；对于抑制大腺瘤的生长，各种DA激动剂疗效并无多大差异。

（一）药物治疗

1.DA促效剂治疗

（1）溴隐亭

是麦角类衍生物，作用为特异性DA受体促效剂。其抑制PRL分泌的作用是直接兴奋垂体PRL细胞D-2受体而抑制PRL分泌，并间接兴奋下丘脑的D-2受体而增加PIF的释放。溴隐亭可特异地抑制PRL-mRNA，导致细胞凋亡，不损伤其他垂体细胞。并能抑制溢乳，恢复性腺功能和生育力（80%～90%经溴隐亭治疗的育龄女患者可恢复排卵）；对于男性PRL大腺瘤患者，除瘤体缩小及PRL分泌受抑外，血清睾酮水平与精子数可恢复正常。溴隐亭口服后迅速从肠中吸收，但吸收并不完全。半衰期约3～4小时，故每天剂量分2～3次服用。由于其非亲水性，脑浓度明显高于血清浓度。有效剂量个体差异很大，自2.5～60mg/d不等，为确定有效剂量，可在开始治疗时作一敏感试验，服溴隐亭2.5mg，多数患者6～8小时后血清PRL水平可下降＞50%，表示只需较小剂量（3.75～7.5mg/d）即可奏效；少数患者下降＜50%，需剂量加倍（但也有无效者）。此种剂量差异可能取决于垂体PRL细胞DA受体对药物的反应性。起始剂量可为0.625mg/d，晚餐后服，以后每周递增1.25mg/d，分早晚两次服用。对于耐受良好者每日剂量一次给予，疗效相同。药物治疗期间，每1～2个月测定PRL和随访，门诊及时调整剂量。有效剂量（恢复月经和PRL水平）通常为5.0～7.5mg/d，大腺瘤可用到7.5～10mg/d。80%大腺瘤治疗后可缩小，可在治疗4～6周后，或数月后见瘤体有所缩小。治疗24个月以上再停药，25%患者可在停药后一直维持正常。长期药物治疗后大腺瘤可明显钙化。溴隐亭治疗82%患者PRL恢复正常，90%患者可恢复月经和生育力。故对于需要恢复排卵功能的患者溴隐亭为首选药物，如经确定妊娠者应停药，免流产、异位妊娠和婴儿畸形；哺乳期也须停药，复查如有必要应予溴隐亭继续治疗。31%大腺瘤患者妊娠期间瘤体增大，但仅不到2%微腺瘤瘤体有所增长。所以大腺瘤需在妊娠前进行手术，术后乃至妊娠期间须服溴隐亭以防止瘤体长大。男性患者根据有无症状而选择不同方案，对于无症状的微瘤，可不予处理，定期随访。溴隐亭治疗PRL瘤疗效好、并发症少、垂体功能恢复较佳，故主张对于垂体PRL微腺瘤或大腺瘤而无鞍上发展或无视野缺损者首选药物治疗。

溴隐亭的不良反应与其对于D-1和D-3受体、肾上腺素能受体及血清素受体的活性作用有关，常见为对胃肠黏膜的刺激，出现恶心、呕吐、腹痛等，必要时可服用吗丁啉（多潘立酮）以消除恶心、呕吐。较大剂量可因内脏平滑肌松弛及交感神经活动受抑制而出现眩晕、头痛、嗜睡、便秘、直立性低血压、鼻塞等反应。大剂量治疗者偶有严重不良反应，须警惕。小剂量溴隐亭的副反应常短暂，餐后服用常可减轻。所以该药需以小剂量开始，缓慢递增。

耐药问题：约有5%～18%患者对DA激动剂治疗无反应，称为DA抵抗，与PRL瘤DA受体的异质性有关而与PRL水平或肿瘤大小无关。对溴隐亭耐药的腺瘤患者可试用以下两种对D-2受体的亲和性更高的药物。

（2）卡麦角林（cabergoline）

是长效的麦角衍生物，是PRL分泌细胞D-2受体高度选择性促效剂，比溴隐亭耐受性好。可降低PRL水平、恢复性功能和使肿瘤缩小。其半衰期长达62～115小时，故可每周给药1～2次（0.5mg）。作为PRL瘤的一线药物，可用于对溴隐亭不耐受或抵抗者。严重心血管病、雷诺氏病、溃疡病、低血压等病患者须慎用，有报道卡麦角林与病态赌博相关联的，但罕见。对2/3患者的大腺瘤瘤体可以缩小1/2，对80%～90%的大腺瘤有效，90%患者视野因而改善。经过2年以上卡麦角林治疗，2/3患者停药后PRL水平可维持正常，瘤体不复增大。

（3）喹高利特（quinagolide）

这是一种新型非麦角类长效非特异性DA促效剂，可兴奋D-2受体，也作用于D-1受体和其他神经递质系统。其结构为八氢苄喹啉，对PRL的抑制作用是溴隐亭的35倍，消化道副反应则较少。剂量为75～400μg/d（维持量为75～150μg），可使3/4大腺瘤患者PRL控制在正常范围（约一半患者在3个月内、而有些患者需12个月方可使PRL下降至正常），半数以上患者的腺瘤可缩小25%以上。此药也是治疗PRL瘤的二线药，常用于对溴隐亭有抵抗或不耐受者。治疗开始可能由于多巴胺兴奋作用，会引起直立性低血压，此外多数患者可有下列副反应：恶心、呕吐，或者头痛、眩晕、疲乏，多数见于治疗初期，可以自行消失。因此，要根据PRL降低的效果和患者的耐受性选择起始剂量。有精神病史者须慎用。

2.PPAR-γ激动剂

PPAR-γ（过氧化物酶体增殖激活受体-γ）可在所有垂体瘤细胞表达，研究证实其配体———罗格列酮能抑制垂体瘤细胞增殖并促进其凋亡，其机制为阻止静止期细胞由G₀进入G₁期，减少进入S期的细胞数量，并抑制瘤细胞激素的分泌。实验也发现罗格列酮能显著抑制小鼠垂体PRL瘤的生长。罗格列酮作为高选择性PPAR-γ激动剂已在临床广泛应用于胰岛素抵抗，其抑制PRL瘤的作用有可能成为治疗PRL瘤的一种新的选择，目前尚处于研究阶段。

（二）手术治疗

对于药物治疗不敏感（瘤体的缩减和PRL下降不明显），或不能坚持药物治疗者（如考虑妊娠等因素）的大腺瘤可以选择手术治疗。已有鞍上累及者可予以药物和手术治疗同时进行。除传统的经额垂体瘤大部切除视交叉减压术（适用于已向鞍上、鞍旁扩展的大腺瘤伴有视交叉或其他脑神经受压者）外，目前较多开展创伤较小的经蝶窦选择性垂体瘤切除术，除适合于微腺瘤外，也应用于鞍上扩展视交叉受压不严重的病例。术后如有残余瘤存在，需继续药物治疗或辅以放射治疗。外科手术后可有感染、脑脊液漏和短暂的尿崩症等并发症。手术有效率为70%～80%，对大腺瘤则为30%，两者的长期随访复发率均为20%，死亡率为0～1%。

（三）放射治疗

常用在手术治疗后PRL水平未能降至正常水平，瘤组织有残余时。也可以对应用药物治疗已妊娠的患者予以放射治疗，以抑制垂体瘤在妊娠时的进展，并减少药物长期应用的剂量。可采用单纯放射治疗或辅助手术治疗的放射治疗。传统放疗因其疗效出现迟缓，容易引起继发垂体功能低下（特别是垂体促性腺激素LH和FSH缺乏的发生率各为47%和70%），以及视野、视力和下丘脑损害潜在倾向，故已放弃。现多采用立体定向放疗，如γ刀或X-刀，优点为定位准确，对下丘脑与颅脑损伤少、疗程短，但依然有远期并发症出现。常选择地用于周边清楚而不侵犯邻近结构的微腺瘤而不能耐受长期药物治疗者，以及手术有残留瘤组织或复发而不适再次手术者，或年老、有夹杂症等不能经受手术者均可考虑γ刀治疗作为辅助治疗。

（四）治疗方案选择

虽然大的泌乳素腺瘤是由较小的病变发展而来的，但是微泌乳素瘤仅有7%可发展为大腺瘤，微腺瘤患者经过3～5年的观察而未予任何处理，PRL增加的患者数不到10%，20%～30%患者可以下降，此乃因瘤体自发梗死；又因微腺瘤生长甚慢，可以密切观察，定期测定PRL水平，如伴有相应症状可予多巴胺拮抗剂，后者80%～90%患者有效。

对于各种治疗方法的选择，应该根据患者病情、生育史和特殊的要求，依照循证医学原则作出计划，并充分尊重患者的意愿，作最后抉择。

女性泌乳素瘤治疗首先区分微腺瘤与大腺瘤，根据不同情况予以不同处理：微腺瘤：①闭经：多巴胺促效剂或雌激素加黄体酮治疗；②不育：溴隐亭治疗；③正常月经：不予治疗，随访观察（Schlechte JA等报告经3～7年随访，此组患者PRL不增高，病情无进展）。大腺瘤：①鞍内：闭经，予以多巴胺促效剂；不育，首选溴隐亭治疗；②鞍上：闭经予多巴胺促效剂，并结合手术；不育首选溴隐亭，有排卵功能后如准备怀孕须事先做手术治疗。