英文名称 ：osteoporosis

中文别名 ：骨质缺乏症

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种以骨量低下，骨微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病（WHO，1994）。其主要特点为单位体积内骨组织量减少，骨皮质变薄，松质骨骨小梁数目及大小均减少，骨髓腔增宽，骨骼荷载能力减弱。另，美国国立卫生研究院（NIH）2001年提出骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病，骨强度反映了骨骼的两个主要方面，即骨密度和骨质量，更强调了骨强度的概念。骨质疏松症可发生于不同性别和任何年龄，但多见于绝经后女性和老年男性。临床上主要表现为腰背、四肢疼痛，脊柱畸形甚至骨折。骨质疏松症分为原发性和继发性两大类。原发性骨质疏松症又分为绝经后骨质疏松症（Ⅰ型）、老年性骨质疏松症（Ⅱ型）和特发性骨质疏松3种。绝经后骨质疏松症一般发生在妇女绝经后5~10年内；老年性骨质疏松症一般指年龄70岁以后发生的骨质疏松；特发性骨质疏松主要发生在青少年，病因尚不明确；而继发性骨质疏松症是指由任何影响骨代谢的疾病和/或药物导致的骨质疏松。本文主要介绍原发性骨质疏松症。

原发性骨质疏松症的病因与发病机制未明，可能与以下因素有关：

（一）遗传因素

骨质疏松症的发生与遗传因素密切相关，峰值骨量50%~80%由遗传因素决定，骨质疏松症可能是多基因性疾病，文献报道维生素D受体、Ⅰ型胶原α1链、雌激素受体、雄激素受体、甲状旁腺激素、降钙素受体、骨钙素等基因的多态性与骨密度及骨折相关。

骨质疏松症以白种人最多，其次黄种人，黑种人较少；可有家族史，如母亲有髋部骨折史，其子女髋部骨折的危险性增加。

（二）内分泌因素

1.雌激素缺乏

为绝经后骨质疏松症的主要病因。雌激素缺乏引起1，25（OH）₂D₃的生成与活性降低，致使肠道对食物中钙的吸收减少；雌激素缺乏增强骨对甲状旁腺激素的敏感性，使骨吸收增加，亦可能直接抑制成骨细胞活性使骨形成不足。由于骨吸收超过骨形成，导致绝经后妇女容易发生骨质疏松，尤其在绝经后5年之内常有显著的骨量丢失，每年骨量丢失常为2%~5%。雌激素缺乏也可能是男性骨质疏松症的致病因素之一。

2.甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）

相对增多PTH参与血钙水平的调节，当血钙降低时，PTH促进破骨细胞的溶骨作用，动员骨钙转入血液，从而维持血钙在正常水平。随着增龄，肾脏功能逐渐减退，1，25（OH）₂D₃生成减少，肠道吸收钙减少，血钙水平降低，从而刺激PTH分泌，促进破骨细胞骨吸收，以保持血钙稳定。

3.其他因素

如降钙素水平降低、1，25（OH）₂D₃减少，可能也包括护骨素、核因子κB受体活化因子/核因子κB受体活化因子配体和许多细胞因子等。

（三）营养因素

钙是骨矿物质中最主要的矿物质，钙不足必然影响骨矿化。在骨的生长发育期和钙需要量增加时（妊娠、哺乳等），摄入不足或老年人肠钙吸收功能下降都可诱发骨质疏松。

（四）生活方式和生活环境

足够的体力活动有助于提高峰值骨量，减少骨丢失。成骨细胞和骨细胞是具有接受应力、负重等力学机械刺激的接受体，故成年后的体力活动是刺激骨形成的基本方式，而活动过少易于发生骨丢失。此外，吸烟、酗酒、高盐饮食、大量饮用咖啡、维生素D摄入不足和光照减少等均为骨质疏松的危险因素。长期卧床和失重也常导致骨丢失。

我国目前是世界人口大国，也是世界上老年人口绝对数量最多的国家。2018年，国家卫健委发布的中国骨质疏松症流行病学调查结果显示，我国40~49岁人群骨质疏松症患病率为3.2%，50岁以上人群骨质疏松症患病率为19.2%，其中男性为6.0%，女性为32.1%。65岁以上人群骨质疏松症患病率达到32.0%，其中男性为10.7%，女性为51.6%。骨质疏松症已经成为我国50岁以上人群的重要健康问题，中老年女性骨质疏松问题尤为严重。

骨质疏松的严重后果是发生骨质疏松性骨折（脆性骨折）。骨质疏松性骨折危害大，导致病残率和死亡率增加，如发生髋部骨折后1年内死于各种合并症者达20%，而存活者中约50%致残，造成沉重的家庭、社会和经济负担。

一、影像学检查

（一）X线检查

主要改变为骨皮质变薄，骨小梁减少、变细，以脊椎和骨盆较明显，特别是胸腰段负重节段。一般当X线呈现改变时，骨矿物质已减少达30%～50%。小梁骨较皮质骨更易脱钙，故椎体受椎间盘压迫可呈双凹变形，也可见脊椎压缩性骨折或其他部位的病理性骨折。

（二）定量超声测定

除能反映骨密度外，尚能对骨结构、骨质量进行分析，并可预测骨折危险性，具有经济、无辐射损伤等优点，但应用范围较窄，仅能测定跟骨、髌骨或胫骨。

（三）定量磁共振成像（QMR）测定

由于骨小梁和骨髓的磁化率不同，在骨小梁和骨髓交界面上产生场梯度，利用梯度回波MR提供的小梁信息可衡量骨强度和预测骨折危险性。

（四）骨密度测定

骨密度是指单位体积（体积密度）或者是单位面积（面积密度）的骨量，骨密度测量方法较多，临床应用的有双能X线吸收测定法（DXA）、外周双能X线吸收测定法（pDXA）以及定量计算机控制断层X线扫描法（QCT）等。其中，DXA测量值是目前国际学术界公认的骨质疏松症诊断的金标准。详见后述。

二、实验室检查

自20世纪80年代以来逐渐研发出检测骨吸收和骨形成指标的新方法。主要包括以下几方面：

（一）骨形成指标

1.血清骨源性ALP

由成骨细胞合成和分泌，其活性可以反映成骨细胞活性。

2.骨钙素

是由成骨细胞合成的非胶原蛋白，可代表骨形成功能，反映成骨细胞活性。

3.血Ⅰ型前胶原前肽

Ⅰ型胶原占骨胶原总量的90%，成骨细胞合成并分泌前胶原后，在蛋白分解酶作用下两端的短肽被切断，形成成熟的胶原。被切除的短肽称为Ⅰ型前胶原羧基端前肽（P1CP）和Ⅰ型前胶原氨基端前肽（P1NP），其血中水平可作为成骨细胞活性和骨形成的指标。

（二）骨吸收指标

1.空腹尿钙/肌酐比值

正常为0.13±0.01。后半夜至清晨血钙下降，PTH反应性地分泌增加，促使骨钙动员释放入血，故清晨空腹尿钙升高主要来自骨组织脱钙，空腹尿钙/肌酐比值增高说明骨吸收增加。

2.尿吡啶啉（pyridinoline，Pyr）和脱氧吡啶啉（deoxypyridinoline，D-Pyr）

Pyr集中分布在骨和软骨，D-Pyr仅分布于骨和牙质，测定其与尿肌酐的比值可反映骨吸收程度。由于特异性不高目前已少用。

3.血抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistant acid phosphatase，TRACP）

主要来源于骨，是存在于破骨细胞为主的一种同工酶，可反映骨吸收程度。

4.血Ⅰ型胶原交联氨基末端肽（S-NTX）和血Ⅰ型胶原交联羧基末端肽（S-CTX），以及尿Ⅰ型胶原交联氨基末端肽（U-NTX）和尿Ⅰ型胶原交联羧基末端肽（U-CTX）是敏感性和特异性均较好的骨吸收指标。

在以上诸多指标中，国际骨质疏松基金会（IOF）推荐Ⅰ型前胶原氨基端前肽（P1NP）和血清Ⅰ型胶原交联羧基末端肽（S-CTX）是敏感性相对较好的两个骨转换生化标志。

骨质疏松症的治疗包括基础措施与药物干预两个方面。

（一）基础措施

基础措施主要包括调整生活方式与骨健康基本补充剂。

1.调整生活方式

（1）富含钙、低盐和适量蛋白质的均衡膳食。

（2）适当户外活动和日照，有助于骨健康的体育锻炼和康复治疗。

（3）避免嗜烟、酗酒，慎用影响骨代谢的药物。

（4）采取防止跌倒的各种措施，注意是否有增加跌倒危险的疾病和药物。

（5）加强自身和环境的保护措施（包括各种关节保护器）等。

2.骨健康基本补充剂

（1）钙剂：可减缓骨丢失，改善骨矿化。我国营养学会制定成人每日钙摄入推荐量800mg（元素钙）是获得理想骨峰值、维护骨骼健康的适宜剂量，如果饮食中钙供给不足可选用钙剂补充，绝经后妇女和老年人每日钙摄入推荐量为1000mg。目前的膳食营养调查显示我国老年人平均每日从饮食中获取元素钙约400mg，故平均每日应补充元素钙500～600mg。钙剂用于治疗骨质疏松症时，应与其他药物联合使用，常用的钙剂有碳酸钙、枸橼酸钙、氨基酸螯合钙等制剂。钙剂的选择要考虑其安全性和有效性，高钙血症时应该避免使用钙剂。此外，应注意避免超大剂量补充钙剂，以免潜在增加肾结石和心血管疾病的风险。

（2）维生素D：促进钙的吸收，对骨骼健康、保持肌力、改善身体稳定性、降低骨折风险有益。维生素D缺乏可导致继发性甲状旁腺功能亢进，增加骨吸收，从而引起或加重骨质疏松。我国成年人推荐剂量为200IU（5μg）/d，老年人因缺乏日照以及摄入和吸收障碍常有维生素D缺乏，故推荐剂量为400～800IU（10～20μg）/d。维生素D用于治疗骨质疏松症时，剂量可为800～1200IU/d，还可与其他药物联合使用。有条件时酌情检测血清25-（OH）D浓度，以了解维生素D的营养状态，适当补充维生素D。国际骨质疏松基金会建议老年人血清25-（OH）D水平≥30ng/ml （75nmol/L）以降低跌倒和骨折风险。此外，临床应用维生素D制剂时应注意个体差异和安全性，定期监测血钙和尿钙，酌情调整剂量。

（二）药物干预

抗骨质疏松药物有多种，其主要作用机制也有所不同。或以抑制骨吸收为主，或以促进骨形成为主，也有一些多重作用机制的药物。临床上抗骨质疏松药物的疗效判断应当包括是否能提高骨量和骨质量，最终降低骨折风险。

抗骨质疏松药物主要有三类：骨吸收抑制剂、骨形成刺激剂和多重作用机制的药物。

1.骨吸收抑制剂

（1）双膦酸盐类（bisphosphonates）：

双膦酸盐是焦膦酸盐的稳定类似物，其特征为含有P-C-P基团。双膦酸盐与骨骼羟磷灰石有高度亲和力，特异性结合到骨转换活跃的骨表面上，抑制破骨细胞的成熟与活性，从而抑制骨吸收。临床研究证明不仅可防止骨丢失，还可使骨量增加，降低发生椎体或非椎体骨折的风险，已成为治疗骨质疏松症的重要药物。

双膦酸盐在肠道的吸收率仅为摄入量的1%～3%，并受食物、钙剂、铁剂、咖啡、茶和橙汁等的影响。因此，双膦酸盐应在空腹时服用，不能与钙剂同时服用，服药半小时后方可进食。服药后6小时内约50%沉积于骨，在骨中的半衰期可长达数月至数年，其余主要以原形随尿液排泄。

目前临床应用的双膦酸盐类药物有三代产品。第一代为依替膦酸钠（etidronate）和氯屈膦酸钠（clodronate，骨膦）。第二代为帕米膦酸钠（pamidronate）和阿仑膦酸钠（alendronate），以含氨基为其主要结构特点，其抑制骨吸收作用明显优于第一代双膦酸盐，且不影响骨矿化。第三代为异环型含氮双膦酸盐，包括伊班膦酸钠（ibandronate）、替鲁膦酸钠（tiludronate）、奥帕膦酸钠（olpadronate）、利塞膦酸钠（risedronate）和唑来膦酸（zoledronate），其抑制骨吸收作用更强，临床应用也更方便。唑来膦酸是第三代双膦酸盐的代表，是目前作用最强的双膦酸盐类药物。

目前常用的双膦酸盐为阿仑膦酸钠70mg，每周服一次。唑来膦酸具有很强的抗骨吸收作用，唑来膦酸5mg每年1次静脉滴注，在降低骨吸收方面的作用要强于每周口服70mg阿仑膦酸钠。

双膦酸盐口服后可引起消化道反应，如恶心、呕吐、腹痛、腹胀、反流性食管炎、食管糜烂和食管溃疡等，有食管憩室和食管裂孔疝或胃、十二指肠溃疡的患者慎用。为便于将药物送于胃部，从而降低对食管的刺激，建议晨起空腹时用200～300ml水送服，并保持坐位或立位至少半小时，之后可以进餐。

（2）降钙素（calcitonin）：

降钙素是一种钙调节激素，可抑制破骨细胞活性，减少破骨细胞数量，从而抑制骨吸收，减慢骨量丢失的速度。降钙素类药物的另一突出特点是能明显缓解骨痛，对骨质疏松性骨折或骨骼变形所致的慢性疼痛以及骨肿瘤等疾病引起的骨痛均有效，因而更适合有疼痛症状的骨质疏松症患者。目前应用于临床的降钙素类制剂有两种：①鲑鱼降钙素，注射剂量为50IU/次，皮下或肌内注射，根据病情每周2～7次；鼻喷制剂为200IU/d，宜双鼻孔交替使用。②鳗鱼降钙素，注射剂量为10～20IU/次，肌内注射，每周1～7次。

（3）雌激素类（estrogen）：

雌激素类药物能抑制骨转换，阻止骨丢失。临床研究已证明激素疗法（HT），包括雌激素补充疗法（ET）和雌、孕激素补充疗法（EPT）能阻止骨丢失，降低骨质疏松性椎体、非椎体骨折风险。适应证：60岁以前的围绝经期和绝经后妇女，特别是有绝经期症状（如潮热、出汗等）及有泌尿生殖道萎缩症状的妇女。绝对禁忌证：①雌激素依赖性肿瘤：乳腺癌、子宫内膜癌；②不明原因阴道出血；③血栓性疾病；④活动性肝病；⑤结缔组织病。相对禁忌证：子宫肌瘤、子宫内膜异位症、有乳腺癌家族史、胆囊疾病和垂体泌乳素瘤者。雌激素有口服、经皮和阴道用药多种制剂，药物有结合雌激素、雌二醇、替勃龙等。激素治疗的方案、剂量、制剂选择与治疗期限等应根据患者情况个体化选择。应用激素治疗时应权衡利弊，严格掌握其适应证，避免禁忌证，应取得患者的知情同意，并坚持定期随访和安全性监测（尤其是乳腺和子宫）。

（4）选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators，SERMs）：

SERMs不是雌激素，其特点是选择性地作用于雌激素的靶器官，与不同形式的雌激素受体结合后，发生不同的生物效应。如雷洛昔芬在骨骼上与雌激素受体结合，表现出类雌激素活性，抑制骨吸收，而在乳腺和子宫上则表现为抗雌激素活性，因而不刺激乳腺和子宫。雷洛昔芬（raloxifene），60mg/d，他莫昔芬（tamoxifen）20mg/d。主要适应于治疗无更年期症状、无血栓栓塞疾病的绝经后骨质疏松症。

（5）其他药物：

如Prolia（denosumab，狄诺赛麦）是一种RANKL抑制剂，可抑制破骨细胞的生成、功能和存活，因此可减少骨吸收，增加骨量和骨强度，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗骨折风险高的绝经后骨质疏松症女性。Prolia 60mg，皮下注射，每6个月注射1次，治疗期间注意补充足量的钙和维生素D。组织蛋白酶K抑制剂Odanacatib可以抑制破骨细胞骨吸收，目前已进入Ⅲ期临床研究，具有良好的应用前景。关于植物雌激素依普黄酮，目前尚无有力临床证据表明其对提高骨密度、降低骨折风险有明确疗效。

2.骨形成刺激剂

（1）甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）：

PTH是当前促进骨形成药物的代表性药物，小剂量rhPTH（1-34）有促进骨形成的作用。临床研究表明rhPTH（1-34）能有效治疗绝经后严重骨质疏松，提高骨密度、降低椎体和非椎体骨折风险。国外已批准用于治疗男性和女性严重骨质疏松症。一般剂量是20μg/d，皮下注射。一定要在专业医师指导下应用，用药期间应监测血钙水平，防止高钙血症的发生。治疗时间不宜超过2年。

（2）维生素K₂（menatetrenone，四烯甲萘醌）：

四烯甲萘醌是维生素K₂的一种同型物，是γ-羧化酶的辅酶，在γ-羧基谷氨酸的形成过程中起着重要的作用。γ-羧基谷氨酸是骨钙素发挥正常生理功能所必需的。动物试验和临床研究显示四烯甲萘醌可以促进骨形成，并有一定抑制骨吸收的作用。通常成人口服每次15mg，每日3次，饭后服用。禁用于服用华法林的患者。

（3）其他药物：

睾酮类药物，除有对抗分解代谢作用之外，还能刺激骨形成，增加骨量和肌量，主要适用于男性骨质疏松的辅助治疗。

3.多重作用机制的药物

（1）锶盐：

锶（strontium）是人体必需的微量元素之一，参与人体许多生理功能和生化效应。人工合成的锶盐，雷尼酸锶（strontium ranelate）具有双重药理作用：一方面可促进成骨细胞介导的骨形成，另一方面通过抑制破骨细胞的分化和活性降低骨吸收。适应于绝经后和老年性骨质疏松的治疗。雷尼酸锶干混悬剂每次2g，每日1次，睡前口服。主要不良反应有恶心与腹泻，一般较轻且短暂，偶可发生超敏反应，多在用药3～6周出现，需立即停药。

（2）活性维生素D及其类似物：

包括1，25-（OH）₂D₃（骨化三醇）和1α-（OH）D₃（阿法骨化醇）。前者因不需要经过肝脏和肾脏羟化酶羟化即有活性效应，故得名为活性维生素D，而1α-（OH）D₃则需要经25-羟化酶羟化为1，25-（OH）₂D₃后才具有活性效应。主要作用为增加肠道对钙和磷的吸收，抑制PTH分泌，促进骨细胞分化而增加骨量。活性维生素D及其类似物更适用于老年人、肾功能不全以及1α-羟化酶缺乏的患者。阿法骨化醇0.5μg/d用于治疗骨质疏松症、肾性骨病和甲状旁腺功能减退症及其伴有的维生素D代谢异常。骨化三醇0.25μg/d用于绝经后妇女骨质疏松症及慢性肾衰竭患者的肾性骨营养不良。

（3）中药：

国内已有数种经国家食品药品监督管理局（The State Food and Drug Administration，SFDA）批准的治疗骨质疏松的中成药。多数有缓解症状、减轻骨痛的疗效。但对于改善骨密度、降低骨折风险方面尚缺乏大型临床研究的证据支持，长期疗效与安全性需进一步研究。

（三）治疗效果评估

骨质疏松症治疗过程中，应注意观察患者的依从性，良好的依从性有助于提高抗骨质疏松药物降低骨折的疗效。每6～12个月系统地观察中轴骨骨密度的变化，有助于评价药物疗效。骨转换生化标志物可以在药物治疗后1～6个月发生明显变化，通过测量其变化情况，可以了解抗骨质疏松药物治疗效果，但由于骨转换生化标志物可能存在变异，不同测量方法间的结果也有差别，因此对于评价患者个体的疗效，需要充分考虑到骨密度最小有意义的变化值（least significant change，LSC）。如何评价和计算LSC，可以参考国际临床骨密度测量协会网站（http://www.ISCD.org），同时也要尽可能采用相同的采血时间和测量方法。

注意，外周双能X线骨密度测量（pDXA）和定量骨超声（QUS）等评价外周骨骼骨密度或骨质量的方法，不能反映脊柱及髋部对于药物治疗的反应，因此不适用于监测药物的疗效。

骨质疏松症患者一旦发生骨质疏松性骨折，生活质量下降，出现各种合并症，可致残甚至致死，因此骨质疏松症的预防比治疗更为现实和重要。

骨质疏松症的预防应尽早开始，自幼即应注意摄入足够的钙质，注意营养，适当进食富含蛋白质的食物，多晒太阳，多运动，有助于建立和维持高水平的骨峰值。忌烟酒，忌饮过量咖啡及含咖啡因的饮料，避免使用糖皮质激素、苯巴比妥等影响骨代谢的药物，积极治疗某些慢性病（肾病、肝病、糖尿病等），定期监测骨密度，有利于预防本病。

值得强调的是骨质疏松性骨折是可防、可治的。尽早预防可以避免骨质疏松及其骨折。即使发生过骨折，只要采取适当合理的治疗仍可有效降低再次骨折的风险。因此，普及骨质疏松知识，早期诊断、及时预测骨折风险并采取规范的防治措施是十分重要的。