英文名称 ：hemochromatosis

铁过载（iron overload）是由于铁供给和吸收超过了机体的需要，引起体内总铁量过多，沉积于重要器官和组织的实质细胞，导致组织损伤，引起纤维化及脏器功能损害。按其病因不同，分原发性和继发性两类。遗传性血色病（hereditary hemochromatosis，HH），是由于编码铁调蛋白的基因突变，导致原发性铁过载。90%以上病例由于第6号染色体血色病基因（hemochromatosis gene，HFE基因）突变所致，又称HFE相关经典型血色病。HH是一种罕见的铁代谢异常疾病，但在高加索人群特别是北欧发病率很高，约为1/250，在我国则甚罕见，2004年北京协和医院共收集国内病例报告仅80例（13年内）。

HFE相关血色病为常染色体隐性遗传性疾病。HFE基因有三种误义突变，其中最常见的是C282Y（第282位的半胱氨酸→酪氨酸），少见的为H63D（第63位的组氨酸→天冬氨酸）及S65C（第65位的丝氨酸→半胱氨酸）。85%左右的血色病是由C282Y引起。极少数为其他编码铁调节蛋白的基因突变引起，统称非HFE相关血色病，如铁幼素（HJV）和铁调素（hepcidin）基因突变（也称幼年型血色病）、TfR-2及膜铁转运蛋白（SLC40A1）基因等。基因突变，最终都可导致hepcidin水平降低，从而使十二指肠铁吸收和巨噬细胞铁释放失控，引起体内铁超载。血色病患者肠黏膜吸收铁可达4mg/d以上，以致长年累月，使体内积聚铁量达20～40g，沉积在肝、胰实质细胞铁量增加了50～100倍，沉积在心肌的铁量超过了5～25倍。细胞内铁负荷增加，不能完全以铁蛋白形式贮存导致铁的释放，和过氧化氢作用形成高活性氧物质，促使自由基增加，引起细胞内细胞器膜、溶酶体、线粒体、蛋白质和核酸的氧化性损伤，溶酶体膜损伤，释放各种溶解酶损伤细胞，且过多的铁还能刺激胶原的合成。但患者体内铁的运输和利用均未见有明显异常。

遗传性血色病在我国较少见。全世界18～70岁人口中HH的发病率为（1.5～3）/1000人，男性多于女性，男︰女为2.2︰1，发病年龄常在40～60岁，女性发病年龄较晚，病情较轻，可能与月经及妊娠反复失血有关。HFE基因变异频率因种族及地区不同而异，C282Y及H63D基因型在白人中最为常见；C282Y基因型以亚洲人最低；黑人H63D基因型发生最低，而野生型HFE基因最高；西班牙人发生HFE变异的地区差异最大。

过多的铁沉积于体内的许多脏器，其中以肝脏和胰腺积聚最多，可达正常人的50～100倍，皮肤、心脏、脾、肾等组织的铁沉积约为正常人的5～15倍。血管壁及结缔组织内亦可有铁质沉着。

几乎所有的患者均有肝脏肿大。肝硬化期的肝脏表面呈颗粒状，质地较硬。切面呈铁锈色或黄褐色，普鲁士蓝反应阳性。镜下早期所有的肝细胞、Kupffer细胞、胆管上皮细胞及结缔组织均有含铁血黄素沉积，呈散在性分布，并以肝小叶周围带较明显。随着铁质沉积的不断增加，肝细胞和Kupffer细胞内的含铁血黄素颗粒大量聚积，可掩盖细胞轮廓，并发生灶状坏死，灶内外可见许多充盈含铁血黄素的巨噬细胞。膜样间隔内除上述巨噬细胞外，偶尔在胶原纤维上有铁质沉着。少数肝细胞可发生脂肪样变性。病变发展到后期，肝小叶结构几乎完全消失，汇管区因结缔组织不规则增生并扩展伸延到小叶内，与中央静脉区相连而形成大小不一的假小叶及再生结节，假小叶周边区常呈碎屑坏死；汇管区周围的肝细胞富含含铁血黄素，而再生结节中的肝细胞内几乎无含铁血黄素；膜样间隔中新生细小胆管多见，并有散在的噬含铁血黄素细胞和炎性细胞。通常，铁质沉着与肝脏硬化的程度之间呈正相关。

胰腺因铁质沉积而增大，呈黄褐色结节状，质地较硬。胰腺腺泡退行性变及纤维化，腺泡细胞、胰岛细胞内有大量含铁血黄素颗粒。

皮肤基底层黑色素增多，真皮层有含铁血黄素沉着。铁质沉着于心肌组织，常导致心脏扩大，心肌纤维变性、坏死或断裂。垂体、睾丸、肾上腺、甲状腺等均可见到铁质色素沉着伴纤维化。肾小管上皮细胞、骨髓单核巨噬细胞系统亦有类似的改变。受累关节滑膜细胞内有含铁血黄素颗粒沉着，可有囊内纤维化。

铁是人体内含量最丰富的必需微量元素之一，正常成人每日所需铁主要来源于巨噬细胞吞噬衰老及受损红细胞中的血红蛋白释放出的铁（90%～95%），其次是来源于肠道吸收的食物中的铁（约占5%～10%）。食物中的铁多以Fe³⁺形式存在，通过小肠黏膜的铁还原酶转化为Fe²⁺形式被小肠吸收，吸收到肠上皮细胞内的Fe²⁺通过铁转运蛋白（ferroportin，FPN）穿过基底膜，并被氧化成Fe³⁺，然后进入血循环与转铁蛋白（transferrin，Tf）结合运输到全身组织。

机体内铁代谢调节的最重要物质是肝脏分泌的铁调素。正常情况下，根据机体对铁的需求量，铁代谢调节基因共同调节肝脏合成和分泌铁调素，后者与细胞膜上的FPN结合，通过调控FPN的内吞及降解来精确调节吸收（小肠）、储存（肝细胞和巨噬细胞）和利用（红骨髓造血）之间的铁稳态平衡。

HFE等铁代谢调节基因突变可导致肝脏分泌铁调素减少或产生抵抗，引起肠道铁吸收增加及单核-吞噬细胞系统铁释放增多，大量铁离子沉积在肝脏、胰腺和心脏等脏器实质细胞内，诱导自由基产生氧化损伤，最终导致肝硬化、糖尿病和心功能不全等。总之，铁调素缺乏及抵抗是血色病发生的重要病理生理机制。

血清铁浓度升高，一般＞32μmol/L（180μg/dl），而总铁结合力正常或偏低，运铁蛋白饱和度（TS）显著升高，常超过62%。血清铁蛋白浓度（SF）显著增高，常＞500μg/L，甚至＞1000μg/L。血清TS增高可出现于早期患者，而该时SF还未增高。因此，TS的早期诊断价值高于SF。磁共振成像（MRI）T₁、T₂加权成像上均显示均匀分布低信号，肝脏信号强度较邻近肌肉的信号强度降低，MRI的T₂值用于监测肝脏和心脏铁浓度具有准确、重复性好的优点。

（一）静脉放血治疗

原发性铁过载患者为首选，也适用于重型地中海贫血患者造血干细胞移植术后血象恢复，但不宜用于有贫血患者。每周1次，每次放血量为7ml/kg，但总量不应查过550ml。待SF达50～100μg/L，可开始维持治疗，每3个月1次。

（二）铁螯合剂治疗

临床常用以下3种：去铁胺（desferriomamine，DFO）、去铁酮（deferiprone，DFP）和地拉罗司（deferasirox）。应用铁螯合剂清除铁的作用比放血慢，但对有贫血和严重低蛋白血症，不宜放血者，可采用这种疗法。常用去铁胺可皮下或静脉注射，因血浆半衰期仅20min，因此需要长时间持续输注才能发挥其作用。标准方案是40mg/（kg·d）皮下注射或静脉输注8～12小时，1周应用5～6天。具体方法：每瓶去铁胺500mg，用3ml生理盐水溶解后，加入250ml 5%葡萄糖注射液中混匀，缓慢静脉滴注；或用生理盐水5ml溶解后置于输液泵，在腹部脐周皮下注射。同时给予大量维生素C 100～1000mg/d口服可增加排铁效果，但维生素C可增加铁的毒性作用，有心脏问题的老年人不宜应用。去铁胺应用后局部可有刺激作用，对眼、耳、肺及神经系统有毒性，并可使生长停滞及中性粒细胞和血小板减少。剂量及疗程可用SF测定值来决定，当SF小于300μg/L即可停药。也可与静脉放血同时应用。口服铁螯合剂有：去铁酮75mg/（kg·d），分3次口服。不良反应有关节痛、谷丙转氨酸升高和粒细胞减少，因可引起粒细胞缺乏而被限制使用；地拉罗司分散片20～40mg/（kg·d），起始剂量20mg/（kg·d），每天服用1次，不良反应有胃肠道反应、皮疹、谷丙转氨酸和肌酐升高。