血液苯丙氨酸浓度持续高于2mg/dl（120μmol/L）称为高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia）。遗传性高苯丙氨酸血症患儿血液苯丙氨酸持续性高浓度，高于6mg/dl（360μmol/L）。

遗传性高苯丙氨酸血症包括两类遗传缺陷。一类为苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase，PAH）缺陷所致经典型苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）和高苯丙氨酸血症，占90%以上；另一类为PAH的辅酶四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）的代谢缺陷所致四氢生物蝶呤缺乏症。两类缺陷均导致苯丙氨酸代谢障碍，体内苯丙氨酸异常蓄积，引起一系列神经系统损害。但两类疾病的诊断与治疗方法不同，应及早鉴别（表1）。

表1 遗传性高苯丙氨酸血症的分类、鉴别与治疗

注：BH₄：四氢生物蝶呤。

PKU患儿肝PAH的水平仅有正常人的1%或更低，经食物摄取的蛋白质降解后产生的苯丙氨酸不能代谢转化，体内苯丙氨酸、苯丙酮酸、苯乙酸蓄积，酪氨酸、黑色素、肾上腺素等生物活性物质缺乏，引起神经髓鞘发育障碍、神经精神异常。四氢生物蝶呤缺乏症患儿缺乏四氢生物蝶呤等神经递质，导致肌张力异常、癫痫发作、免疫力下降。

PKU是常染色体隐性遗传代谢病，由于PAH基因突变导致苯丙氨酸代谢障碍。PAH位于12q23.2，含13个外显子，国内外已报告了近千种基因突变，具有高度遗传异质性，突变类型与人种、民族、临床特点有一定的关系。我国PKU患病率较高，一般人群中PAH基因杂合突变携带者高达1/50~1/30。

（一）临床表现

PKU的主要危害为神经精神损害。未经治疗的患儿在新生儿期多无明显症状，数月龄时出现轻重不同的智力发育落后，近半数患儿合并癫痫，其中婴儿痉挛症占1/3。大多数患儿有烦躁、易激惹、抑郁、多动、孤独症倾向等精神行为异常，最终将造成中度至极重度智力障碍。由于黑色素缺乏，患儿毛发逐渐变黄，皮肤白，虹膜颜色浅。旁路代谢产物苯丙酮酸、苯乙酸自尿液、汗液中大量排出，常有鼠尿样体臭。

必须重视的是，PKU患儿在新生儿期和婴儿早期多无明显异常，部分患儿有呕吐、喂养困难、烦躁等非特异性症状，临床表现个体差异较大，极易漏诊或误诊，只有通过新生儿筛查才能早期发现。

（二）辅助检查

1.新生儿筛查或高危筛查，血苯丙氨酸显著增高，>120μmol/L（2mg/dl）及苯丙氨酸/酪氨酸比值>2.0。苯丙氨酸>360μmol/L（6mg/dl），经低苯丙氨酸饮食控制后下降。

2.尿蝶呤谱正常，可鉴别四氢生物蝶呤缺乏症。

3.红细胞二氢蝶啶还原酶活性正常，可鉴别二氢蝶啶还原酶缺乏症。

4.基因诊断 PAH双等位基因突变。

5.四氢生物蝶呤负荷试验 约30%的PKU患儿服用四氢生物蝶呤后血液苯丙氨酸浓度下降。

6.脑影像学检查 一些疾病控制不良的患儿可见脑白质异常。

（三）诊断与鉴别诊断

1.对新生儿筛查或临床高危筛查血苯丙氨酸增高者，建议采用定量法（荧光法或串联质谱法）测定，苯丙氨酸浓度>120μmol/L及苯丙氨酸/酪氨酸比值>2.0确诊为高苯丙氨酸血症。

2.临床患儿出现智力发育落后、皮肤和毛发色浅淡，汗液和尿液有鼠臭味，血苯丙氨酸浓度>120μmol/L及苯丙氨酸/酪氨酸比值>2.0者可确诊。

3.鉴别肝病及其他疾病导致的继发性高苯丙氨酸血症，任何疾病导致的先天或后天肝损害患儿血液苯丙氨酸均可轻度增高，需要通过病因调查、血液氨基酸分析等生化分析、基因分析鉴别诊断。

（四）治疗与预后

1.治疗时期

PKU一旦确诊，应立即开始饮食或药物干预，终身治疗。开始治疗的年龄越小，预后越好。如能在症状开始前治疗，绝大多数PKU患儿可以获得正常发育，与同龄人一样就学就业、结婚生育。新生儿筛查是早期发现PKU的重要措施，2019年我国新生儿PKU筛查覆盖率达到了98%。如果在发病后开始治疗，多数患儿将遗留不可逆性脑损害。

2.低苯丙氨酸饮食

是治疗PKU的主要方法，限制天然蛋白质摄入，以防止苯丙氨酸及其代谢产物的异常蓄积，补充无或低苯丙氨酸配方奶粉，满足机体蛋白质、热量等营养需要，保证患儿的正常发育。血中苯丙氨酸浓度应控制在理想范围（2~6mg/dl，120~360μmol/L），苯丙氨酸浓度过高或过低都将影响生长发育。待血苯丙氨酸降至理想浓度时，可逐渐少量添加天然饮食，首选母乳。较大婴儿及儿童可添加低蛋白低苯丙氨酸食物及少量牛奶、粥、面、蛋等。

3.四氢生物蝶呤

近30%的PKU患儿为四氢生物蝶呤反应型，经四氢生物蝶呤[1~20mg/（kg·d）]治疗后血液苯丙氨酸浓度显著降低。部分患儿只需口服四氢生物蝶呤即可获得良好的控制，部分患儿在服用四氢生物蝶呤的基础上，对天然蛋白质的耐受性提高，可以减少低苯丙氨酸配方奶粉食用量^[3，4]。

4.肝移植

对于饮食控制困难的PKU患儿，肝移植可以实现根治。

（五）预防

新生儿筛查是早期发现高苯丙氨酸血症的重要措施，如果在发病后开始治疗，患儿可能遗留不可逆性脑损害。如能在症状前开始治疗，绝大多数患儿可以获得正常发育，与同龄人一样就学就业、结婚生育。

对于基因诊断明确的家系，可在母亲下一次妊娠8~13周左右留取胎盘绒毛，或在妊娠16~22周抽取羊水，分取羊水细胞，通过胎儿PAH基因分析进行产前诊断。

四氢生物蝶呤缺乏症（tetrahydrobiopterin deficiency）又称异型PKU，约占遗传性高苯丙氨酸血症的5%~10%，中国南方多于北方。

（一）病因与发病机制

已发现六种酶缺陷与四氢生物蝶呤生成障碍有关，其中6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（6-pyruvoyl tetrohydropterin synthase，PTPS）缺乏症最常见，二氢蝶啶还原酶（dihydropteridine reductase，DHPR）缺乏症次之，其余较为少见。编码6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶的PTS基因位于11q23.1，含6个外显子，编码DHPR的基因QDPR位于4p15.32，含有7个外显子，均已发现多种致病突变。

四氢生物蝶呤是PAH、酪氨酸羟化酶和色氨酸羟化酶的辅酶，不仅参与苯丙氨酸的代谢，也参与多巴、肾上腺素、5-羟色氨酸的合成，具有多种生物作用。四氢生物蝶呤缺乏症导致高苯丙氨酸血症，同时引起多巴、肾上腺素、5-羟色氨酸等生理活性物质缺乏，神经细胞髓鞘蛋白合成下降，机体免疫功能下降。

（二）临床表现

四氢生物蝶呤缺乏症患儿出生时正常，无特异性症状与体征，临床诊断困难。与PAH缺乏症导致的高苯丙氨酸血症患儿相比，患儿多自婴儿期出现惊厥、发育落后、吞咽困难、肌张力异常、松软或角弓反张。低苯丙氨酸饮食治疗无效，即使食用特殊奶粉后血苯丙氨酸浓度降至正常，神经系统损害仍进行性加重。四氢生物蝶呤参与免疫机制，患儿抵抗力较差，易感染，多死于肺炎等感染性疾病。

（三）辅助检查

1.血苯丙氨酸增高

新生儿筛查或高危筛查，血液苯丙氨酸可波动在2~20mg/dl（120~1 200μmol/L），经治疗后下降。

2.尿蝶呤谱异常

各型酶缺乏患儿尿蝶呤谱有所不同，PTPS缺乏症患儿尿新蝶呤浓度明显增高，生物蝶呤浓度降低，新蝶呤/生物蝶呤显著增高；DHPR缺乏症患儿尿新蝶呤、生物蝶呤均增高，新蝶呤/生物蝶呤正常；GTPCH1缺乏症患儿尿新蝶呤、生物蝶呤浓度均降低，两者比例正常，有助于鉴别。

3.红细胞二氢蝶啶还原酶（DHPR）活性测定

DHPR缺乏症患儿酶活性低下。

4.四氢生物蝶呤负荷试验

对于血液苯丙氨酸基础浓度>6mg/dl（360μmol/L）的患儿，给予四氢生物蝶呤20mg/kg，负荷前、负荷后1小时、2小时、4小时、8小时取血测定血苯丙氨酸浓度，负荷前、负荷后4~8小时留尿进行蝶呤谱分析。四氢生物蝶呤缺乏症患儿常于负荷后4~8小时血苯丙氨酸浓度降至正常，而PAH缺乏所致经典型PKU和高苯丙氨酸血症患儿血苯丙氨酸浓度无明显下降。

5.基因诊断

确定患儿的致病基因突变，明确基因诊断，如PTPS、DHPR等基因缺陷。

（四）诊断与鉴别诊断

对所有新生儿筛查或临床高危筛查中血苯丙氨酸增高的患儿，通过尿蝶呤谱分析、红细胞DHPR活性测定和基因分析进行确诊及分型。

（五）治疗与预后

一旦确诊，应立即开始治疗，以预防或减轻神经系统损害，终身治疗。

1.四氢生物蝶呤

各型四氢生物蝶呤缺乏症方法不同，PTPS缺乏症患儿四氢生物蝶呤剂量为1~5mg/（kg·d），根据体重、血苯丙氨酸浓度及尿蝶呤谱分析等调节剂量。

2.神经递质前质补充治疗

如左旋多巴、5-羟色氨酸。

3.低苯丙氨酸饮食治疗

对于DHPR缺乏症患儿，需要限制天然蛋白质，补充特殊奶粉，并补充亚叶酸，以防治脑叶酸缺乏症^[5-7]。

（六）预防

新生儿筛查是早期发现四氢生物蝶呤缺乏症的重要措施，如果在发病后开始治疗，患儿可能遗留不可逆性脑损害。如能在症状前开始治疗，绝大多数四氢生物蝶呤缺乏症患儿可以获得正常发育，与同龄人一样就学就业、结婚生育。

对于基因诊断明确的家系，可在母亲下一次妊娠8~13周左右留取胎盘绒毛，或在妊娠16~22周抽取羊水，分取羊水细胞，通过胎儿基因分析进行产前诊断。