英文名称 ：kala-azar

中文别名 ：利什曼病

黑热病（kala-azar）又称利什曼病（leishmaniasis），是全球最被忽视的传染病之一。全球估计每年有150万～200万新发病例，死亡7万例，3.5亿人受到利什曼原虫感染的危险。利什曼病主要流行于印度次大陆、东非和南美洲等经济卫生条件极端落后地区。尽管过去10多年来，在利什曼病的诊断和治疗上已有较大进展，利什曼病的发病率和死亡率仍有增长趋势。

利什曼原虫归类于原生动物亚界，动体目，锥虫科，利什曼属。基于多座位同工酶电泳分型，分为利什曼亚属和维纳尼亚亚属两大类，进一步又可分为30种利什曼原虫，其中约20种能致病，利什曼亚属有杜氏利什曼原虫、热带利什曼原虫、硕大利什曼原虫、墨西哥利什曼原虫等，维纳尼亚亚属有巴西利什曼原虫、巴拿马利什曼原虫、秘鲁利什曼原虫等。关于利什曼原虫种类的划分，仍存在较大争议，迄今为止无统一的界定标准，已认识到部分利什曼亚种并不单独存在。如巴拿马利什曼原虫无法区别圭亚那利什曼原虫，夏科利什曼原虫无法区别婴儿利什曼原虫。

当白蛉在叮咬人体时，前鞭毛体从白蛉消化道释出并反流至人体血液循环。前鞭毛体随即入侵巨噬细胞，形成无鞭毛体后在细胞内复制。然后通过某种尚待阐明的机制，无鞭毛体不断入侵新的巨噬细胞。白蛉吸食受感染者的血液时，无鞭毛体进入白蛉体内，转变为迅速分裂的前鞭毛体，如此周而复始。

（一）传染源

利什曼原虫能感染多种哺乳动物，包括啮齿类、犬科、贫齿类、有袋动物、原始有蹄类和灵长类等。这些哺乳动物理论上都可作为储存宿主而存在。一般认为，白蛉叮咬人的机会较少，故人不作为主要储存宿主。但近期研究发现，患者和亚临床感染者可能是南亚内脏利什曼病最重要的传染源。

（二）传播途径

主要通过雌性白蛉（phlebotomine sandfly）叮咬传播。双翅目毛蠓科白蛉亚科的小型昆虫统称为白蛉，全世界共有500多种，但其中只有31种被明确证明能传播利什曼原虫病，均来源于6个属中的白蛉属（Phlebotomus）和罗蛉属（Lutzomyia），另有43种为可能的传播载体。通过输血及共用吸毒注射用品、甚至垂直传播引起的感染也有报道，但流行病学意义不大。

（三）流行情况

作为一种人畜共患病，大多数情况下动物作为传染源（主要指犬类），但也可见人作为传染源的情况。不同的利什曼原虫有相应但不限定某一种传播方式，具体传播方式分为：

1.自然疫源性传播

人在野外环境中偶然被白蛉叮咬而受到感染，如巴西利什曼原虫。自然界中有多种野生动物能够感染利什曼原虫，然而迄今为止，未能证明任何一种野生动物是稳定持续的传染源。

2.半野生环境下传播

由家养或放养动物作为传染源传播给人类，如婴儿利什曼原虫、巴西利什曼原虫。在该传播模式下，犬类是唯一有充分证据的原始传染源（primary infectious reservoir），有症状的病犬传染性高于无症状犬。

3.人际间传播

动物宿主并不存在，以人作为传染源，如杜氏利什曼原虫和热带利什曼原虫，见于利什曼病流行的南亚地区。HIV/利什曼原虫共同感染患者已成为重要的传染源。

近期研究发现在内脏利什曼病患者的淋巴组织内，免疫系统被高度激活，在血清和淋巴结、脾脏、骨髓组织内有高表达的IFN-γ和TNF-α，却无法阻止疾病的进展。IL-10和TGF-β作为免疫负调因子在疾病的发展中有重要作用，利什曼病患者中，IL-10可能主要来源于适应性调节T细胞。IL-10抑制巨噬细胞杀灭原虫，促进原虫在巨噬细胞内的复制。此外，IL-10妨碍树突状细胞成熟，抑制MHC分子的表达和抗原提呈。体外试验中，拮抗IL-10能部分恢复PBMC对利什曼原虫的免疫应答。TGF-β同样可抑制巨噬细胞的功能。

皮肤利什曼病的基本表现为在单核吞噬细胞内发现无鞭毛体以及伴随的肉芽肿性炎症反应。病灶大小与病程呈正相关，与原虫数量则呈负相关。特殊类型的皮肤利什曼病中，弥漫性皮肤利什曼病炎症反应低下，见大量含有原虫的巨噬细胞，但坏死及溃疡缺如，而黏膜利什曼病的病灶炎症反应则强烈，原虫数量稀少，但病灶已形成溃疡及肉芽组织，见多核巨细胞及淋巴浆细胞浸润，假性上皮瘤样增生伴角化珠，黏膜下区可见含有原虫的巨噬细胞。内脏利什曼病患者病理显示脾脏白髓显著萎缩，伴胸腺依赖区坏死和纤维化，淋巴细胞减少而含有原虫的组织细胞聚集和浆细胞增生，红髓则有大量浆细胞和组织细胞，脾血窦内皮细胞增生。淋巴结副皮质区小淋巴细胞消失，浆细胞和组织细胞增生。

（一）一般检查

内脏利什曼病患者血常规大多有不同程度的三系下降，其中贫血最为常见（＞90%）。骨髓象提示白细胞毒性变、巨核细胞成熟障碍、缺铁性贫血，外周血丙种球蛋白升高。

（二）病原学检查

骨髓、淋巴结和脾脏穿刺液镜检仍是内脏利什曼病最可靠的确诊实验。通过吉姆萨染色，发现胞浆呈淡蓝色、细胞核和动基体呈紫色的无鞭毛体。脾脏穿刺液诊断价值最高（特异性和敏感性均＞90%），其次为骨髓（敏感性53%～86%）和淋巴结（敏感性53%～65%）。皮肤病灶镜检或培养敏感性较低（15%～70%），结合免疫荧光技术可提高检出率。乳胶凝集试验（LAT）检测尿中原虫抗原敏感性变异较大（35.8%～100%），但在HIV感染者中为较可靠的诊断试验方法，且检测结果与抗原虫治疗效果密切相关。各种基于PCR的检测方法显示出良好的应用前景，如取材得当，敏感性和特异性接近100%，已成为皮肤利什曼病和HIV感染者感染本病的重要诊断方法。

（三）抗体检测

方法有间接免疫荧光（IFAT）、直接凝集试验（DAT）、酶联免疫吸附法（ELISA）、免疫层析、免疫印迹等。DAT的敏感性和特异性均高，可在基层广泛使用。而ELISA因所用抗原的不同，其敏感性和特异性存在较大变异，抗体检测一般不用于皮肤利什曼病的诊断。HIV/利什曼原虫共同感染者中，由于免疫系统受到抑制，抗体诊断价值也很有限。

在非黑热病流行区，内脏利什曼病的抗利什曼原虫治疗方案较为简单，即选用两性霉素B脂质体或者两性霉素B治疗，但在流行区内脏利什曼病以及皮肤型和黏膜利什曼病的药物选用较为复杂。

（一）非锑剂

1.两性霉素B及其脂质制剂

在非流行区和广泛锑剂耐药地区，已成为一线用药。普通两性霉素B 0.75～1mg/（kg·d），每日或隔日静滴15～20次，内脏利什曼病治愈率达95%以上，且很少复发（1%），复发后再次使用两性霉素B同样有效。各种类型的两性霉素B脂质制剂，总剂量5～20mg/kg，单次或分次静滴，治愈率＞90%，输注不良反应显著少于普通两性霉素B，对于PKDL，总剂量可达50mg/kg。

2.喷他脒（pentamidine）

在非流行区可作为一线用药，在流行区一般用于锑剂治疗无效者的补救方案。每次4mg/kg，每周三次，疗程三周的有效率在70%左右。由于在相当数量的患者中诱发糖尿病、低血糖甚至导致死亡，并且其疗效逐年递减，现已很少用于利什曼病的治疗。

3.米替福新

一种烷基磷脂衍生物，起初作为抗癌药物开发。根据体重，每日口服50～100mg，连续28天，远期治愈率在80%～90%。副作用有轻微消化道反应和可逆性肾功能/肝功能损害。

4.巴龙霉素

为氨基糖苷类抗生素，具有抗原虫活性。每日肌注15～20mg/kg，连续三周，治愈率94.6%，2%的患者出现可逆性耳毒性反应，1.8%的患者肝功能异常。在所有抗利什曼原虫的药物中最为廉价。

5.其他药物和治疗方法

抗真菌药物如泊沙康唑、伊曲康唑、氟康唑、酮康唑，以及别嘌呤醇、氨苯砜均有治疗成功的报道。利什曼亚属原虫导致的单纯皮肤利什曼病还可进行局部病灶内锑剂注射或者物理治疗。因可能并发严重的黏膜病变，维纳尼亚亚属原虫导致的皮肤利什曼病须接受系统性治疗。

（二）五价锑剂

五价锑剂作为一线用药已有70多年历史。其在体内转化为三价锑剂，通过干扰原虫硫醇代谢促进凋亡。现有制剂为葡萄糖酸锑钠和葡甲胺锑酸盐，1996年WHO推荐治疗方案为20mg/（kg·d）（按五价锑剂含量计算），肌注或静注治疗30天。治疗有效表现为发热消退、脾脏回缩、体重增加、血象回升，但有时脾脏无明显回缩而其他临床情况明显好转。对于PKDL，治疗可能延长至2～4个月，因PKDL极少复发，临床情况改善即可停药。常见轻微副作用，如注射部位疼痛、关节痛、消化道症状，偶见致命性心律失常和急性胰腺炎的报道。推荐治疗期间定期复查肝肾功能、血淀粉酶和心电图。五价锑剂治疗无绝对禁忌证，即使危重患者和孕妇也可使用，有心肝肾功能不全者需密切监测。

（三）联合治疗

为避免利什曼原虫耐药、提高疗效、减少单一大剂量用药的毒副作用，联合多种药物治疗已成为关注焦点。现有的方案：脂质体两性霉素B联用米替福新、五价锑剂联用巴龙霉素，临床试验初步结果显示较单一用药有更高的治愈率。

（四）耐药问题

在利什曼病流行地区，由于广泛使用锑剂，近10余年来锑剂耐药日趋严重，印度Bihar地区耐药率达60%，国内也有耐锑剂的病例报道。多种机制参与锑剂耐药的发生，包括各种药物转运蛋白、硫醇代谢酶。米替福新的耐药株也已发现，耐药机制涉及米替福新的转运、代谢和原虫细胞膜对药物的通透性。尽管有两性霉素B治疗失败的报道，但临床尚未分离出两性霉素B的耐药株。然而已有研究发现，锑剂抵抗的原虫也对米替福新和两性霉素B存在不同程度的抵抗。

目前，尚未开发出针对利什曼原虫的有效疫苗。室内滞留喷洒和使用含有长效杀虫剂的蚊帐能减少利什曼病的发病率，改变居住环境墙体材料也有一定作用。受感染的犬类很难通过治疗根除利什曼原虫，检测并捕杀感染犬只实施困难，效果不一，使用含有驱虫剂的项圈更为实际。尽管各种防控措施的研究和实施已有50多年历史，利什曼病的流行状况并未得到根本改善。原因在于利什曼原虫在自然界和人类之间的传播循环非常复杂，远非任何单一的传播模式所能解释。利什曼病主要流行于贫困落后地区，改善当地的经济和卫生条件是减少利什曼病最重要的手段。