英文名称 ：malaria

疟疾（malaria）是疟原虫所引起的传染病，临床上以间歇性寒战、高热、出汗和脾大、贫血等为特征。恶性疟易造成疟疾凶险发作，导致脑、肺、肾等脏器的严重损害。

寄生于人类的疟原虫有五种，即恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）、间日疟原虫（P. vivax）、三日疟原虫（P. malariae）、卵形疟原虫（P. ovale）和诺氏疟原虫（P. knowlesi）。在导致人类罹患疟疾的五种疟原虫中，恶性疟原虫最致命，诺氏疟原虫引起的疟疾也可导致危及生命的疾病。虽然间日疟原虫引起的重度疾病和死亡很罕见，但也已有报道。

各种疟原虫的生活史均可分为无性生殖（裂体增殖）与有性生殖（孢子增殖）两个阶段，即所谓世代交替。无性生殖在人体内进行；有性生殖除小部分在人体红细胞内发育外，大部分在雌性按蚊体内完成。

（一）疟原虫在人体内的发育

1.肝细胞内的发育

在肝细胞内的发育时期称红细胞外期。子孢子（sporozoite）随按蚊唾液注入人体后，经血液循环到达肝脏，并侵入肝细胞。子孢子细胞会分裂增殖数千倍，直到形成成熟的组织裂殖体（schizont）。肝脏内的裂殖体会在6~30日后破裂，裂殖体破裂会释放数以万计的裂殖子（merozoite）进入血流，侵入红细胞，开始红细胞内期或无性生殖期。间日疟原虫和卵形疟原虫感染时，部分疟原虫在肝脏中保持休眠状态，即休眠子（hypnozoite），可在数月或者1年后被再激活而引起远期复发。恶性疟原虫和三日疟原虫没有休眠子，所以没有复发。

2.红细胞内的发育

可分为裂体增殖和配子体的形成两个阶段。

（1）红细胞内裂体增殖

红细胞外期所产生的裂殖子侵入红细胞后会继续发育，经历环状体和滋养体（trophozoite）阶段，形成成熟的裂殖体（无性生殖形式）；此过程诺氏疟原虫需24小时，间日疟原虫、卵形疟原虫和恶性疟原虫需48小时，三日疟原虫则需72小时。

在红细胞内寄生的疟原虫通过胞口摄入血红蛋白，消化血红蛋白，将血红蛋白分解为血红素和珠蛋白，血红素最后形成疟色素。在红细胞内裂体增殖过程中，疟色素逐渐融合成团，随裂体增殖完成后被排入血流。被感染的红细胞破裂后，裂殖子会继续无性生殖循环并感染新的红细胞。

（2）配子体的形成

少数裂殖子会分化为雄性或雌性配子体（有性生殖形式），这些配子体并不引起症状。间日疟原虫配子体约2日发育成熟出现于外周血液中，恶性疟原虫配子体主要在骨髓组织内发育，经8~10日发育成熟后才见于外周血液中。成熟的雌性和雄性配子体会在血流中循环，直到被叮咬吸血的按蚊摄入。疟原虫在红细胞内约经过数代裂体增殖后，少部分分化成配子体，这些配子体一直在血液中循环，直至被按蚊摄取以继续传播周期。配子体在外周血液中的存活时间较短，如恶性疟原虫1~2个月，间日疟原虫约3日。

（二）疟原虫在蚊体内的发育

患者的血液被雌蚊吸入胃内后，原虫无性体被消化、破坏，配子体则继续发育并进行配子生殖。这些有性生殖形式的疟原虫会在按蚊的中肠完成其生活史（包括动合子期和囊合子期），并发育增殖为子孢子。子孢子会迁移至按蚊的唾液腺，并通过再次叮咬而感染他人。

（一）传染源

疟疾患者和无症状的带虫者是主要传染源，尚有一些储存宿主如猩猩、短尾猿等。雌性按蚊为传播媒介。

（二）传播途径

疟疾是通过雌性按蚊的叮咬传播的，国内传播疟疾的主要媒介为中华按蚊、微小按蚊、雷氏按蚊。疟疾流行病学的主要决定因素是虫媒的数量（密度），叮人习惯（室内或室外）及雌性按蚊媒介的寿命。其他相对罕见的传播机制包括母婴传播、输血、共用被污染的针头、器官移植和医院内传播。

（三）易感人群

初生婴儿不论在疟区或非疟区，对疟原虫普遍易感。居住于流行地区的患者会在反复感染后对疟疾临床发作部分免疫；保护性免疫的程度与传播的强度成比例，并且会随着年龄增长而增加。在疟疾高度流行的地区（如撒哈拉以南非洲地区），个体在到达成年早期时就获得了近乎完全的临床疾病抵御能力。而在低传播地区（如东南亚），个体进入成年期后仍有发生临床疾病和致命性疾病的风险，称为“半免疫者”。去往感染疟疾高发地区的旅行者一般既往无疟疾感染史，有的在离开疫区后免疫力消失；他们在感染恶性疟原虫后发生重型疟疾的风险极高。因此，对有疫区旅行史的所有发热患者均应考虑疟疾的可能。

（四）流行特征

在2018年，全球近一半的人口处于疟疾风险中。大多数病例和死亡发生在撒哈拉以南非洲。2018年，估计有2.28亿疟疾病例，估计的疟疾死亡人数为405 000。恶性疟原虫在撒哈拉以南非洲，新几内亚和伊斯帕尼奥拉岛（海地和多米尼加共和国）最为常见；间日疟原虫在美洲和西太平洋更为普遍。三日疟原虫不常见，在大多数流行地区都有发现，特别是在撒哈拉以南非洲。卵形疟原虫较不常见，在非洲以外地区相对少见，占分离株的不到1%。在马来西亚、菲律宾、泰国和缅甸的患者中，已经通过分子生物学方法鉴定了诺氏疟原虫。

我国现阶段的疟疾病例基本为境外输入，2017—2020年我国已连续4年未出现本地病例，实现消除疟疾目标，并于2021年6月30日获得了世界卫生组织的消除疟疾认证。我国消除疟疾工作成果显著，但境外输入病例的管理需进一步加强。

疟疾的临床发作是由疟原虫的红细胞内裂体增殖所引起，而引起疟疾发作的原虫血症最低值称为发热阈。随复发或再感染次数增多，人体免疫力逐步提高，发热阈值数亦随之提高。临床上出现的典型寒战、高热，是因裂殖体发育成熟破裂，裂殖子、疟原虫的各种代谢产物，残余的和变性的血红蛋白，以及红细胞碎片等进入血流所致。

残留的细胞膜和疟原虫色素晶体会被循环中的巨噬细胞吞噬，这是激活免疫级联反应的重要刺激因子。此外，游离血红素也被释放到外周血中，是内皮细胞激活的重要刺激；某些患者还会发生内皮细胞损伤。

疟原虫寄生在红细胞内，并大量破坏红细胞，机械性破坏是贫血发生的主要机制。红细胞溶解会刺激机体释放促炎症细胞因子，包括肿瘤坏死因子（TNF）。TNF抑制造血，也促成贫血。肝脏和脾脏会随时间推移而增大，脾脏可能会大幅增大。疟疾患者会发生脾功能亢进（机制包括脾脏对血细胞隔离增加和血小板生存期缩短），而且感染恶性疟原虫时血小板会沉积在纤维蛋白血栓和隔离于微血管中的疟原虫附近，两者可共同引起血小板减少症，并刺激其产生内源性致热原。内源性致热原与疟原虫的代谢产物共同作用于下丘脑体温调节中枢，引起发热。疟色素不引起发热。因原虫裂殖体成熟时间不一，间日疟、三日疟、恶性疟的发作时间也随之而异。

细胞内的疟原虫能以数种方式改变红细胞。疟原虫通过将葡萄糖无氧酵解形成乳酸而获得能量，这可能会造成低血糖症和乳酸酸中毒的临床表现。疟原虫能降低红细胞膜的变形能力，导致溶血和脾清除加快，从而可能促成了贫血。疟原虫还会改变未感染的红细胞，例如恶性疟原虫的糖基化磷脂酰肌醇附着于红细胞膜，这些改变可能促成了未感染红细胞的清除增加，并可能促进了贫血。

重度疟疾性贫血（severe malaria anemia，SMA）最常见于疟疾传播水平非常高的地区，幼儿和妊娠女性最多见。人类SMA的潜在病因可能包括：感染红细胞的血管外清除和/或血管内破坏；未感染红细胞的清除；单核巨噬细胞系统的激活；红细胞生成抑制伴红细胞生成异常。

恶性疟原虫感染红细胞与血管内皮结合会导致其被隔离在小血管中，从而使疟原虫在其生活史中有很长一段时期并不存在于外周循环。这会导致血流部分受阻、内皮屏障破坏和炎症。微血管疾病的机制包括红细胞表面形成黏性凸起和玫瑰花结反应。黏性凸起由疟原虫产生的蛋白质和人源性蛋白质结合构成。其中疟原虫蛋白包括恶性疟原虫红细胞膜蛋白1（plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1，PfEMP-1）等。这种凸起能结合毛细血管和微静脉中多种细胞上的受体，包括内皮细胞。当感染红细胞黏附于未感染红细胞并形成玫瑰花结状团块时，即为玫瑰花结反应，其团块会阻塞微循环并促成微血管疾病。凸起内的PfEMP-1会与未感染红细胞表面的受体相互作用，从而介导玫瑰花结反应。

疟疾患者发生急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）一定程度是由于感染的红细胞引起了机械性阻塞；免疫介导的肾小球病变和肾脏微循环改变引起的体液丢失也促进AKI加重。三日疟原虫长期感染还可能导致免疫复合物的形成和沉积，从而引起肾功能受损和肾衰竭。

常规实验室检查结果对疟疾无特异性。可用于寄生虫学诊断的临床方法包括显微镜检查（染色血涂片中观察到寄生虫），以及检测抗原或抗体的快速诊断性试验（rapid diagnosis test，RDT）。

1.采用光学显微镜在吉姆萨染色血涂片上检测疟原虫是诊断疟疾的标准方法。镜检不仅可鉴定疟原虫种类，还能量化寄生虫血症。在非流行区的实验室内，标本制备和结果判读的技术差异可影响检测结果，并且较少接触热带感染性疾病的实验室可能会出现误诊。有2种血涂片可用于疟疾显微镜检查：薄血片和厚血片。薄血片能保持红细胞的完整性和形态学特征，因此可在红细胞内看到疟原虫。薄血片还可鉴别所感染疟原虫的种类，以及计算寄生虫密度。厚血片制备需要机械性溶解红细胞，因此可不受细胞结构干扰而直接观察疟原虫。厚血片显微镜检查可检查相对大量的血液，主要用于筛查有无寄生虫和估计寄生虫密度。

血涂片判读最好用油镜在100倍镜下观察疟原虫，应检视200~500个视野或检查20~30分钟。如果怀疑疟疾而初次血涂片检查呈阴性，应于随后48~72小时再次涂片检查。一旦确诊疟疾并开始治疗，应进行连续涂片检查，以监测寄生虫学应答和确保感染消退。无论是在初始诊断时（若给予了抢先治疗）还是随访期间，抗疟治疗可能会改变疟原虫的形态学表现，从而影响血涂片对疟原虫的识别。

2.检测疟原虫抗原的RDT在资源有限的流行区正成为愈发重要的疟疾诊断方法。RDT可提供定性结果，但不能提供关于寄生虫密度的定量信息。RDT可检测以下一种或多种抗原：富组氨酸蛋白 2 （histidine rich protein 2，HRP2）、疟原虫乳酸脱氢酶（plasmodium lactate dehydrogenase，pLDH）和醛缩酶。

3.核酸检测常作为一项“金标准”用于抗疟药、疫苗的有效性研究，以及其他诊断性试剂的评估。通过PCR检测到低于显微镜检查或RDT检测阈值的低密度疟疾感染仍可促进疟疾传播。

一般治疗同其他急性传染病，包括休息、半流质饮食等。若临床怀疑有恶性疟原虫感染但无法立即获得寄生虫学诊断，则可以开始抗疟治疗以预防病情进展成重症疾病，并设法尽快获得确诊，同时应注意治疗可能影响后续诊断性试验的准确度。

（一）非恶性疟的治疗

非恶性疟的治疗包括治疗红细胞内期型。此外，治疗间日疟原虫和卵形疟原虫引起的感染需要根除肝脏内的休眠子，以防止感染复发。

非恶性疟的药物治疗包括氯喹或复方青蒿素。在没有恶性疟流行且氯喹耐药率较低的地区，可以使用氯喹治疗并持续监测。治疗氯喹抗药性非恶性疟的首选方案是基于青蒿素的联合疗法（artemisinin-based combination therapy，ACT）。 其他具有抗氯喹耐药性非恶性疟的有效药物包括阿托伐醌-氯胍、甲氟喹，或者奎宁联合四环素或多西环素。

对于间日疟和卵形疟，无论是在疟原虫传播率高或低的地区，都需要抗复发治疗来根除肝内期间日疟原虫和卵形疟原虫潜伏的休眠子。在发热消退及确定葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）活性正常后，应给予具有抗休眠子作用的抗疟药物。具有抗休眠子作用的抗疟药包括伯氨喹和他非诺喹（tafenoquine）。

可用伯氨喹14日方案联合适当的抗间日疟药物（例如，氯喹或ACT）来根除休眠子。伯氨喹可用于6月龄及以上并且G6PD活性正常的非妊娠个体。伯氨喹的剂量取决于疟原虫虫株和地理位置。为防止热带型间日疟原虫感染复发，伯氨喹的剂量为0.5mg基质/（kg•d），共用14日。对于在温带地区感染的卵形疟原虫和间日疟原虫，伯氨喹预防复发的剂量为0.25mg基质/（kg•d），连用 14 日。

他非诺喹可用于G6PD活性经定量检测达到正常活性70%以上的个体。对于间日疟原虫感染，给予他非诺喹单剂300mg联合氯喹治疗。

混合感染包括恶性疟的患者应接受抗恶性疟根治性治疗。在间日疟原虫和恶性疟原虫都流行的地区，若疟原虫虫种诊断不可靠，应采取一种抗恶性疟和非恶性疟均有效的方案（如ACT）。间日疟或卵形疟患者也应使用伯氨喹，以防止复发，前提是无G6PD缺乏症。

（二）无并发症恶性疟的治疗

对于氯喹耐药流行地区的无并发症恶性疟原虫（或种属不明）疟疾的治疗，WHO将下列ACT用作一线治疗：蒿甲醚-本芴醇、青蒿琥酯-阿莫地喹、青蒿琥酯-甲氟喹、双氢青蒿素-哌喹和青蒿琥酯-磺胺多辛-乙胺嘧啶（SP）。

ACT副作用小，能有效对抗各个红细胞内阶段（无性繁殖）的疟原虫，并且是所有抗疟药中清除最迅速的。青蒿素类药物与另一种半衰期长于青蒿素的药物联用，目的是预防青蒿素类药物耐药，同时延长清除寄生虫血症药物浓度的维持时间。青蒿素类药物单独使用可能会导致疟疾再燃（治疗失败）。

在传播率低的流行区域，为使经治恶性疟原虫感染的传播性进一步降低，WHO赞成对非妊娠成人和6个月及以上的儿童在抗疟治疗首日使用伯氨喹（0.25mg/kg，单次剂量）。对于需要使用相对低剂量的伯氨喹来降低传播性的患者，无须进行G6PD检测。

对于流行区域以外的再燃（治疗失败）患者，如果初始治疗药物耐药，则应换一种抗疟方案。此外，还应评估是否混合感染了间日疟原虫或卵形疟原虫，因为这两种疟原虫的休眠子可导致疟疾复发。若识别出这些混合感染，则需使用针对无性繁殖期的药物及能杀灭休眠子的伯氨喹。

（三）重症恶性疟的治疗

1.一般原则

治疗疟疾最重要的是提供及时有效的治疗药物，同时给予支持治疗以处理危及生命的疾病并发症。应该根据需要给予支持措施，如吸氧、通气支持、心脏监测和脉搏血氧测定。在此期间，应放置静脉导管，并应采集指尖血液样本进行床旁检测（POCT）。应该每2~4小时对患者重复1次临床评估，以及时发现和处理并发症（可能时，在重症监护情况下进行）。如果开始治疗后昏迷评分降低，则检查应集中于癫痫发作、低血糖或贫血加重的可能性上。

2.抗疟疾治疗

治疗重型疟疾的胃肠外药物有两大类：金鸡纳生物碱（奎宁和奎尼丁）和青蒿素衍生物（青蒿琥酯、蒿甲醚和蒿乙醚）。比较奎宁和青蒿素的数据表明，对于成人和儿童重型恶性疟患者的治疗，采用静脉青蒿琥酯更好。如果没有静脉青蒿琥酯，则静脉奎宁仍是首选的药物；蒿甲醚是一种合理的替代治疗。

青蒿琥酯由于其水溶性好，它是起效最快的青蒿素类化合物。静脉青蒿琥酯的标准给药方案包括5次剂量：首剂2.4mg/kg，然后在12小时和24小时用2.4mg/kg，随后为2.4mg/kg，一日1次。青蒿琥酯的给药不需要针对肝或肾衰竭进行调整。青蒿素相关的最常见不良反应包括恶心、呕吐、厌食和头晕。

应在治疗期间监测疟原虫血症，以证实机体对治疗有适当的反应。推荐每日复查血涂片，以记录疟原虫密度的下降，直至变为阴性或治疗的第7日（如果患者在疟原虫血症完全清除之前出院）。

一般而言，基于青蒿素的单药治疗的总疗程为3日；WHO推荐采用静脉青蒿琥酯治疗至少24小时，然后使用1个疗程的口服青蒿素复方药物以完成治疗。

3.支持治疗

重型疟疾所致死亡可发生在发病数小时内。及时评估和开始抗疟治疗至关重要，并同时给予支持治疗以处理危及生命的疾病并发症。

重型疟疾的肺部并发症包括肺水肿、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和下呼吸道感染。治疗需求可能从辅助供氧到机械通气不等。

神经系统并发症包括意识改变、癫痫发作和昏迷。临床评估包括完整的体格检查、Blantyre昏迷评分计算、眼底镜检查和腰椎穿刺。苯二氮䓬类药物是治疗癫痫发作有用的一线药物。在无临床癫痫发作的情况下，不应常规给予癫痫预防。

血液系统并发症包括严重贫血和凝血功能障碍。关于输血的决策应该根据个体患者的情况来制定。在疟疾和艾滋病常见的地区，输血存在重要的风险。

低血糖（血糖<2.2mmol/L）是疟疾的一个常见并发症，并且是严重疾病的一个标志；对于病情突然恶化的任何患者，均应怀疑低血糖。应迅速为低血糖患者建立起静脉通路，随后给予其50%葡萄糖（1ml/kg），15分钟后复查血糖。

低血容量的评估应个体化进行。重型疟疾患者的血管内容量状态不确定，感染疟疾的成人似乎比儿童患者更易发生液体过载。容量不足（因此加重肾功能障碍）与水中毒（有肺及脑水肿风险）之间只有一线之隔。

急性肾衰竭的情况下，开始肾脏替代治疗（如可行）是恰当的。

（一）控制传染源

治疗急性疟疾以减少传播，使用抗疟疾药物治疗急性疾病是必不可少的，尽管由于大多数抗疟疾药物不能消除配子体细胞，因此它们在流行地区对疟疾传播和控制的作用有限。大规模药物管理（mass drug administration，MDA）运动可以迅速减少低传播地区的疟疾流行，特别是在恶性疟原虫耐药性高发的情况下。

（二）灭蚊

蚊媒控制方法包括使用杀虫剂处理的蚊帐（insecticide-treated net，ITN），室内杀虫剂残留喷洒（indoor residual spray，IRS），幼虫控制和遗传控制方法。自有效的杀虫剂可用于成年按蚊以来，ITN和IRS已成为控制蚊媒的最重要措施。疟疾控制的遗传策略包括使用雄性蚊子引入遗传因素，以防止卵孵化，阻止幼虫存活或产生无法传播人类疾病的成虫。尽管进行了多年的研究，但基因控制仍然是一个有前途的研究主题。

（三）保护易感者

1.避免蚊虫叮咬

裸露皮肤上使用的驱虫剂可用于防止蚊虫叮咬。有效的驱虫剂包括合成制剂，例如避蚊胺、派卡瑞丁（KBR3023）和驱蚊酯。驱蚊剂预防疟疾的功效因传播的蚊媒而异。

2.预防用药

在季节性疟疾传播地区，对6岁以下儿童（IPTc）进行间歇性预防治疗（intermittent preventive treatment，IPT）已被证明是有效的；不论是否出现疟疾症状，在传播（雨季）期间应定期施用抗疟疾药物以预防疟疾。IPT还可有效降低孕妇（IPTp）感染疟疾的风险。对于IPTc，世界卫生组织推荐在非洲具有高度季节性传播的地区进行季节性疟疾化学预防，即在传播季节，6岁以下儿童每月使用1次阿莫地喹联合磺胺多辛-乙胺嘧啶；对于IPTp，推荐至少给予3剂磺胺多辛-乙胺嘧啶进行预防，最好尽早在中期妊娠产前检查时给药且至少给予3剂，每剂给药至少间隔4周。每剂剂量为1 500mg磺胺多辛/75mg乙胺嘧啶。

3.疫苗接种

成功的疟疾疫苗具有减轻因疟疾引起的全球疾病负担的潜力。开发中最领先的疫苗是RTS，S/AS01疫苗。“RTS”代表衍生自环子孢子蛋白的“重复T表位”，“S”代表源自乙型肝炎表面抗原的S抗原，“AS01”是专有佐剂。截至2015年10月，免疫战略咨询专家组（Strategic Advisory Group of Experts，SAGE）和疟疾政策咨询委员会（Malaria Policy Advisory Committee，MPAC）并不建议广泛使用 RTS，S/AS01疫苗，而是建议试点实施研究以指导有关后续部署的决策。

4.旅行者的疟疾感染预防

疟疾是旅行返回者出现发热和严重疾病的重要原因。每年上报至中国疾病预防控制中心（Center for Disease Control and Prevention，CDC）的输入性疟疾病例约为2 600例，其中一半以上为恶性疟原虫感染所致。疟疾的风险评估需要参考最新的疟疾流行地图，详细评估行程计划。

对前往疟疾传播地区的旅行者应进行相关建议，指导防蚊措施，以及告知其在需要时依从抗疟疾化学预防。然而，旅行者也应该了解没有任何化学预防方案可保证完全防护；旅程中或返程后出现发热是医疗急症，需要紧急就诊。旅行者应接受有关防止按蚊叮咬措施的指导，包括避免于黄昏至黎明时段去户外、穿着减少皮肤暴露面积的衣物、使用驱虫剂（如避蚊胺或派卡瑞丁）、待在有恰当防蚊网或有空调的室内，以及睡觉时使用经杀虫剂（如扑灭司林）处理过的蚊帐。对于因前往疟疾传播地区而具有疟疾感染风险的旅行者建议采取化学预防。由于疟疾传播和抗疟药耐药性方面存在差异，应结合具体行程来选择化学预防用药。