英文名称 ：leptospirosis

中文别名 ：钩体病

钩端螺旋体病（leptospirosis），简称钩体病，是由致病性钩端螺旋体（简称钩体）通过感染动物的尿液、组织直接或由感染动物的尿液污染水、土壤，间接传染给人的急性感染性疾病。临床表现多样，早期以钩端螺旋体败血症，中期以多器官损害和功能障碍，后期以各种过敏反应后并发症为特点。轻者似流行性感冒，重者多脏器受损。主要病理变化是全身毛细血管中毒性损伤。钩体病是世界上分布最广泛的动物源性疾病之一。

钩体可分为致病性钩体（即问号钩端螺旋体，Leptospira interrogans）和非致病性钩体（腐生的双曲钩端螺旋体）。问号钩体为本病的病原，外形呈细长丝状、圆柱形、螺旋盘绕细密，有12~18个或更多的螺旋，犹如未拉开的弹簧样。钩体的一端或两端弯曲成钩状，使钩体呈C或S字形，钩体长度不一，一般为4~20μm，平均6~12μm。 直径为0.1~0.2μm。 钩体运动活泼，沿长轴旋转运动，两端柔软，中央部分僵直，有较强的穿透力。

问号钩体，革兰氏染色不易着色，常用镀银染色法，把钩体染成褐色。钩体在暗视野显微镜下较易看到发亮的活动的螺旋体。电镜下观察到钩体结构主要由外膜、内鞭毛（轴丝）及柱形原生质体（原浆柱）组成。外膜主要由外膜蛋白OmpL1和脂蛋白LipL32、LipL41等，以及脂多糖和类脂等组成，是一相对较复杂的蛋白结构，具有抗原性，是抗体和补体作用的部位。外膜蛋白在钩体黏附、免疫和致病、免疫保护等过程中可能起着重要作用，是重要毒力因子。

钩体培养需氧，有一定营养要求，在常用的柯氏（Korthof）培养基中生长良好，孵育温度28℃左右较为适合，但生长缓慢，接种后3~4天开始繁殖，1~2周后，液体培养基呈半透明云雾状混浊生长。

钩体对理化因子的抵抗力较其他致病螺旋体为强，在水或湿土中可存活数周至数月，这对该微生物的传播有重要意义。钩体对干燥、热、日光直射的抵抗力均较弱，在干燥环境下数分钟或在56℃ 10分钟、60℃ 10秒即可被杀死，钩体极易被稀盐酸、70%乙醇、漂白粉、甲酚、苯酚、肥皂水和0.5%升汞灭活。

目前对钩体常用的分类法为血清学分类法和基因分类法。

血清学分类法是以脂多糖O作为抗原的分类法，通过血清凝集试验和凝集素交叉吸收试验，将血清学关系极为密切的菌株归属于同一个血清型，又将血清学关系密切的血清型归属于同一个血清群。目前，全世界已发现24个血清群300多种不同血清型钩体，至今仍不断有新的血清型钩体报道。我国问号钩体可分为18个血清群76个血清型，是世界上发现血清型最多的国家。常见的有黄疸出血型、犬型、秋季热型、波摩拿型、流感伤寒型、澳洲型及七日热型。

基因分类是以基因序列为基础应用DNA-DNA杂交技术和16S rRNA测序方法对钩体进行分子分型，将钩体分为致病性、中间型和腐生型三大类。中间型钩体为条件致病菌，偶尔对人和动物致病，而腐生型钩体无致病性。

自2003年由我国科学家完成钩体第1株全基因组序列到目前在美国国家生物技术信息中心（National Center for Biotechnology Information，NCBI）数据库已完成近600株钩体的全基因组序列，研究人员通过比较分析致病性、中间型和腐生型钩体的基因，基因组含3.7~4.6Mbp碱基，致病性钩体由一个大染色体（CⅠ）和一个小染色体（CⅡ）构成。通过基因组分析，发现了与钩体合成代谢、趋化性、脂多糖、黏附、溶血素蛋白、出凝血、外膜蛋白（OMPs）、信号调控系统及防御功能有关的基因簇，有助于阐明钩体的致病机制、基因组多态性、分子进化特征和规律。

（一）传染源

鼠和猪是两个最主要传染源，一旦感染问号钩体后，对生存无明显影响，但肾脏可长期带菌并不断从尿液排菌。它们的带菌率、带菌的菌群分布和传播途径等因地而异。根据2009年全国钩体病监测分析，国内的主要鼠种以黑线姬鼠最多，其次为四川短尾鼩和黄胸鼠，但各省鼠种构成情况有所不同。其中黑线姬鼠、黄胸鼠等带菌率较高，排菌时间长，所带菌群亦多。猪作为储存宿主和传染源起着重要作用，因为猪携带的菌群与人的流行菌群完全一致，猪的特点为：①分布广、数量多；②与人接触密切，猪尿能污染居民点内各种水源；③带菌率高，排菌时间长（370日以上）；④尿量大，尿内钩体数量也多；⑤猪圈一般多潮湿多水，泥土和积水内存在大量钩体。此外，犬、牛、羊、狗等也是重要的传染源。近年发现蛇、鸡、鸭、鹅、蛙、兔、刺猬等动物有可能是钩体的储存宿主。

（二）传播途径

1.经皮肤传播

钩体在野生动物体内长期存在，它可以传染给家畜，通过家畜再传染给人；鼠和猪的带菌尿液污染水和土壤等，人群经常接触疫水和土壤，钩体经破损皮肤侵入机体。与疫水等接触时间愈长，次数愈多，土壤环境偏碱，气温22℃以上等因素，均有利于传染。

2.经消化道、呼吸道和生殖系统黏膜传播

当饮大量水后胃酸被稀释，吃了被鼠和猪的带菌尿液污染的食品或未经加热处理的食物后，钩体容易经消化道黏膜入侵体内。

3.其他途径

从家畜羊水、胎盘、脐血、乳汁及流产胚胎的肝肾组织中都能分离出钩体，说明有可能通过哺乳及经胎盘感染而发病。也可能通过吸血节肢动物如蜱、螨等吸血传播。

（三）易感人群

人群对本病普遍易感，常与疫水接触者多为农民、渔民、下水道工人、屠宰工人、兽医、野战军人及饲养员等，因而从事农业、渔业劳动者发病率较高。从外地进入疫区的人员，由于缺乏免疫力，比本地人易感。病后可获较强的同型免疫力。在气温较高地区、屠宰场、矿区等，终年可见散发病例。

（四）流行特征

本病遍布全球，主要侵袭动物数量大的农村地区，热带和亚热带的城市贫民区，洪水、地震等自然灾害常可促使钩体病暴发流行。据统计，目前全球每年发病人数约103万，重症人数30万~50万。菲律宾、圭亚那、印度、肯尼亚、老挝、尼加拉瓜及泰国等国在洪水后都曾发生过钩体病暴发。我国近几年发病率有显著下降趋势。2019年1—7月中国钩端螺旋体病发病人数为72例，死亡人数为2人。钩体病疫情主要发生在长江以南的省份（自治区），如四川、云南、湖南、江西、广西、广东、福建、贵州等8省（自治区），病例中农民、学生、工人、自由职业者居多，60~75岁老年发病数最高，男性高于女性。

好发季节为7—9月份，8—9月份达高峰，因而有“打谷黄”“稻瘟病”之称。近30年的监测发现，约5年有一次大规模的流行。

根据我国钩体病的流行特点，大致可分4个主要流行形式。①雨水型：降雨连绵之时，村庄内外积水，带菌动物的粪尿外溢，污染环境。②稻田型：鼠类是稻田型流行的主要传染源，鼠在稻田中偷吃稻谷，排尿于田中，农民接触疫水而感染。③洪水型：当洪水泛滥，有钩体存在的畜舍、厕所等被冲溢，使水被污染。多呈暴发流行，猪为主要传染源。④散发型：因钩体带菌动物种类繁多，分布较广，故很多场所可被污染。一般无明确接触史，临床表现复杂多样，常被误诊。我国雨水型和洪水型主要由波摩拿型引起，稻田型主要由黄疸出血型起。

目前，钩体致病机制尚未完全阐明，可能与感染的菌型、菌量及机体免疫反应有关。

钩体的致病过程分三个阶段。首先钩体自皮肤破损处或各种黏膜侵入人体后，经淋巴管或小血管而达血液循环和全身各脏器（包括脑脊液和眼部）并迅速繁殖引起菌血症。钩体因具特殊的螺旋状运动，且分泌透明质酸酶，因而穿透能力极强，可在起病1周内引起严重的感染中毒症状，并引起肝、肾、肺、肌肉和中枢神经等系统病变。其基础病变是全身毛细血管损伤，轻者病理改变虽轻微，但中毒性微血管功能的改变仍显著。电镜下可见线粒体普遍肿胀，嵴突减少，糖原减少及溶酶体增多。第二阶段是脏器功能损伤。各脏器损害的严重程度因钩体菌型、毒力及人体反应的不同，表现可复杂多样，病变程度轻重不一，按病变突出的脏器的不同而分为不同的临床类型，如肺弥漫性出血型、黄疸出血型、肾衰竭型和脑膜脑炎型等。第三阶段是中后期凝集抗体清除钩体并与免疫病理性损伤有关。

通过对钩体基因组研究发现，钩体外膜蛋白与钩体的黏附、免疫和致病性密切相关，例如钩体外膜蛋白毒性成分可引起肾小管损伤，导致小管间质肾炎。钩体外膜蛋白lipL32通过Toll样受体依赖的途径活化κ基因结合核因子（NF-κB）、丝裂原激酶途径，释放细胞因子，对肾小管造成损伤并因此影响钠的重吸收。一些细胞因子在重症患者中表达高，IL-1β、TNF-α和IL-10/TNF-α比例与疾病的严重程度相关。钩体表面蛋白Lsa21主要存在于致病性钩体株上，能够与宿主的层粘连蛋白、胶原蛋白Ⅳ和血浆纤维素层粘连蛋白结合，与钩体对机体的黏附有关。感染诱发的免疫主要是体液免疫，具有钩体血清型特异性。钩体能直接活化血纤维蛋白溶酶原变成血纤维蛋白溶酶，从而促进机体出血。同时研究也发现，宿主HLA-DQ6等位基因与钩体的易感性有关。

一般情况下，毒力较强的黄疸出血型、秋季热型、澳洲型、犬型等型钩体所致感染，常引起黄疸、出血和肾衰竭；而流感伤寒型、七日热型，特别是波摩拿型等毒力较低。

1.肺脏

主要病变为出血，以弥漫性出血最为显著。是人体对毒力强、数量多的钩体所引起的全身强烈反应，有时类似过敏反应。肺弥漫性出血的原发部位是毛细血管，开始呈少量点状出血，后范围逐渐扩大，融合成片或成团块。组织学检查可见到肺组织毛细血管完整，但极度充血、淤血以致溢血。支气管腔和肺泡充满红细胞，部分肺泡内含有气体，偶见少量浆液渗出。肺水肿极少见。肺出血呈弥漫性分布，胸膜下多见。肺比正常重1~2倍。当肺内淤积大量血液时，使血管壁持久缺氧，如果再合并心肺功能障碍，更促进肺弥漫性出血加重。

2.肾脏

钩体病的肾脏病变主要是肾小管上皮细胞变性、坏死。部分肾小管基底膜破裂，肾小管管腔扩大、管腔内可充满血细胞或透明管型，可使管腔阻塞。肾活检可见间质性肾炎，后者是钩体病的基本病变。电镜下小球内皮细胞无改变，可见免疫复合物和补体沉积在肾小球基底膜上。肾间质呈现水肿，有大单核细胞、淋巴细胞及少数嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润。个别病例有小出血灶。多数肾组织内可找到钩体。肾小球病变一般不严重，有时可见囊内出血，上皮细胞浊肿。

3.肝脏

肝组织损伤轻重不一，病程越长，损害越重。病变轻者外观无明显异常，显微镜下可见轻度间质水肿和血管充血，以及散在的灶性坏死。严重病例出现黄疸、出血，甚至肝衰竭。镜下可见肝细胞退行性变、脂肪变、坏死，严重的肝细胞排列紊乱；电镜下可见肝窦或微细胆小管的绒毛肿胀，管腔闭塞。肝细胞呈分离现象，在分离的间隙中可找到钩体。本病的黄疸可能由于肝脏的炎症、坏死，毛细胆管的阻塞及溶血等多种因素所致。由于上述原因，以及由此引起的凝血功能障碍，临床上可见严重黄疸、出血，甚至造成急性肝衰竭。

4.心脏

心肌损害是钩体病的重要病变。心包有少数出血点、灶性坏死。间质炎症和水肿。心肌纤维普遍浊肿，部分病例有局灶性心肌坏死及肌纤维溶解。此外有全身毛细血管的损伤。

5.其他器官

脑膜及脑实质可出现血管损害和炎性浸润。硬膜下或蛛网膜下常可见到出血，脑动脉炎、脑梗死及脑萎缩。镜下脑及脊髓的白质可见淋巴细胞浸润。肾上腺病变除出血外，多数病例有皮质类脂质减少或消失。皮质、髓质有灶性或弥散性炎性浸润。

6.横纹肌病变

以腓肠肌改变最明显，三角肌、胸大肌及背部肌肉也可出现病变。肉眼可见骨骼肌点状出血。光镜下可见横纹消失、出血，并有肌质空泡、融合，致肌质仅残留细微粒，或肌质及肌原纤维消失，而仅存肌膜轮廓的溶解性坏死。在肌肉间质中可见到出血及钩体。

（一）常规检查与血生化检查

无黄疸病例的外周血白细胞总数和中性粒细胞数正常或轻度升高；黄疸病例的白细胞计数大多增高，半数在（10~20）×10⁹/L，最高达70×10⁹/L，少数病例可出现类白血病反应。中性粒细胞增高，多数在81%~95%；出血患者可有贫血、血小板减少，最低达15×10⁹/L。尿常规检查中70%的患者有轻度蛋白尿，白细胞、红细胞或管型出现。黄疸病例有胆红素增高，2/3的病例低于342μmol/L，最高达1 111μmol/L。一般在病期第1~2周内持续上升，第3周逐渐下降，可持续到1个月以后，血清转氨酶可以升高，但增高的幅度与病情的轻重并不平行，不能以转氨酶增高的幅度作为肝脏受损的直接指标。50%的病例有肌酸激酶增高，平均值是正常值的5倍，值得重视。

（二）特异性检测

1.病原体分离

钩体不易着色，一般显微镜很难观察到，必须采用暗视野显微镜直接查找钩体。在发病10日内可从血液及脑脊液中分离出钩体。第2周尿中可检出钩体。钩体培养需要特殊的培养基。

最近用超速离心集菌后直接镜检法、荧光抗体染色法、原血片镀银染色法及甲苯蓝染色等方法直接检查病原体，可达到快速诊断目的，阳性率在50%左右，有助于早期诊断。

动物接种是分离病原体的可靠方法，将患者的血液或其他体液接种于动物（幼年豚鼠和金黄地鼠）腹腔内，晚期病例可用尿液接种于动物腹部皮下。接种3~5日，用暗视野显微镜检查腹腔液，亦可在接种3~6日时取心血检查。动物接种的阳性率较高，但所需时间较长，花费较大。

2.血清学试验

（1）显微凝集试验（microscopic agglutination test，MAT）：

是血清学诊断的“金标准”。用钩体标准株或者当地流行菌株的活体做特异性抗原，分别与患者不同稀释度的血清混合，在37℃孵育2小时后用暗视野显微镜观察，若待测血清中有相应抗体，则可见钩体凝集成小蜘蛛状。一般感染后5~7日可出现抗体，首发症状出现后10~12日抗体可阳性。间隔2周测双份血清，效价增高4倍以上为阳性。抗生素的治疗可延迟抗体的产生。

（2）酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunoadsordent assay，ELISA）：

与MAT法相比，其敏感性更高，易于标准化，适于大批量标本的检测。ELISA法检测血清中的钩体IgM抗体可用于钩体病的早期诊断，一般首发症状出现6~8日后，便可检测到。IgM ELISA的灵敏度为96.6%，特异度为93.3%。

3.早期诊断

近年来开展了灵敏度高、特异性强的分子生物学检测技术。

（1）实时荧光定量PCR技术：

具有快速、特异、高通量、检测自动化，无须扩增而避免PCR污染等特点，得到广泛应用。目前Bourhy等以lipL32、16S rRNA等作为目标基因进行实时PCR检测，可作为早期诊断的方法之一。

（2）二代测序技术：

2014年该技术首次成功用于美国14岁男孩钩体病的诊断，但其检测费用高，目前该方法仅用于个别病例钩体的检测。

（一）对症支持疗法

急性期应卧床休息，病情严重者更应绝对卧床休息；给予高热量、维生素B和C，以及易消化的饮食；保持水、电解质和酸碱平衡；出血严重者应立即输血并及时应用止血剂。肺弥漫性大出血者，应使患者保持镇静，酌情应用镇静剂（氯丙嗪25mg或异丙嗪50mg）肌内注射或静脉滴注，也可联合使用，必要时重复使用。肾上腺皮质激素（氢化可的松200mg）应及时静脉滴注。避免使用肝、肾损伤的药物。

（二）抗菌治疗

抗菌疗法是钩体病最基本的治疗措施。青霉素的早期（发病7日内）应用可使患者提前退热、缩短病期、降低死亡率、防止和减轻病情的迅猛发展。

青霉素G的首次剂量虽有争议，但多采用40万U，以后每日120万~160万U，分3~4次肌内注射。重症病例剂量加大至每日160万~240万U，分4次肌内注射。当前未发现对青霉素耐药的钩体菌株。非重症病例可口服选用多西环素（每次0.1g，每日2次）、阿莫西林（每次0.5g，每6小时1次）等药物。第三代头孢菌素如头孢曲松及喹诺酮也有抗微生物作用。避免选用对肝、肾有毒性的药物。

赫氏反应多发生于首剂青霉素G注射后30分钟至4小时内，其发病机制十分复杂，不仅与钩体“毒素”有关，且与钩体致病因子诱导过量细胞因子释放（特别是肿瘤坏死因子）相关。研究证实钩体含有2个青霉素结合蛋白基因，可能与钩体病使用青霉素引起的赫氏反应密切相关。

赫氏反应的症状为突然寒战、高热、头痛、全身酸痛，心率、呼吸加快，原有的症状加重，并可伴有血压下降、四肢厥冷、休克、体温骤降等，一般持续30分钟至1小时，偶可导致肺弥漫性出血，应立即应用氢化可的松200~300mg静脉滴注或地塞米松5~10mg静脉注射，并用镇静降温、抗休克等治疗。

（三）后发症治疗

一般多采取对症治疗，重症患者可用肾上腺皮质激素以加速恢复。

1.葡萄膜炎

用1%阿托品溶液滴眼扩瞳，每日数次，如虹膜粘连不能充分扩大瞳孔，可选用强力散瞳剂（1%阿托品、2%利多卡因、0.1%肾上腺素等量混合）0.1ml结膜下注射。扩瞳后每日以1%阿托品点眼1~3次，至痊愈后2周。眼部热敷，每日2~4次，每次20分钟。局部用可的松滴眼或结膜下注射。重症患者可口服肾上腺皮质激素。另可选用非甾体抗炎药点眼等。治疗均无效时可用免疫抑制剂。

2.脑动脉炎

多采取大剂量青霉素、肾上腺皮质激素等。亦可用血管扩张剂如尼莫地平、阿米三嗪/萝巴新等。争取尽早治疗，以防后遗症。

（一）管理传染源

疫区内灭鼠，管理好猪、犬、羊、牛等家畜。应与兽医部门联合，搞好动物宿主的检疫工作。发现疫情，应将动物隔离，并对其排泄物如尿、粪等进行消毒。

（二）切断传播途径

应与农业、水利部门配合，对流行区的水稻田、池塘、沟溪、积水坑及准备开荒的地区进行调查，因地制宜地结合水利建设对疫源地进行改造；家畜中因猪分布广、带菌高，是广大农村引起钩体病暴发流行的主要传染源。应加强猪的粪便管理、修建猪圈，不准畜粪、畜尿进入附近池塘、稻田和积水中；对污染的水源、积水可用含氯石灰（漂白粉）及其他有效药物进行喷洒消毒；管理好饮食，防止带菌鼠的排泄物污染食品。

（三）保护易感人群

1.个人防护

在流行区和流行季节，禁止青壮年及儿童在疫水中游泳、涉水或捕鱼。与疫水接触的工人、农民应穿长筒靴和戴胶皮手套，并防止皮肤破损、减少感染机会。

2.预防用药

对实验室、流行病学工作人员及新进疫区的劳动者，以及感染本病者但尚无明显症状时，可每日肌内注射青霉素80万~120万U，连续2~3日，或多西环素0.2g，每日1次口服，连服5~7日，作为预防用药。

3.疫苗免疫

疫苗是预防钩体病的重要方法。我国于2007年已将钩体疫苗列入扩大国家免疫规划项目中，建议在重点地区对高危人群开展该疫苗应急接种。我国目前研制的疫苗有：①菌体灭活疫苗，目前中国使用钩体疫苗为包含6~8种中国主要流行菌型的灭活菌体疫苗，被注射者可产生对同型钩体的免疫力，维持1年左右。预防接种宜在本病流行前1个月进行。动物使用疫苗并不能防止肾脏排菌及带菌。②外膜疫苗，与菌体疫苗比较，具不良反应低、免疫效果好的特点。免疫后1、3、6个月外膜疫苗1针组的抗体几何平均滴度（geometry mean titer，GMT）均高于菌体疫苗2针组的2~3倍。③在外膜抗原的研究基础上，亚单位疫苗、基因工程疫苗、DNA疫苗都在研究过程中。